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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Dezember 2016

Neoadjuvante Therapie und Operation des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

S. Mahner, A. Burges, T. Weissenbacher, F. Trillsch, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Klinikum der Universität München

Im Jahr 2010 ist die Frage des optimalen Zeitpunktes der operativen Therapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom in Diskussion gekommen. In zwei prospektiv randomisierten Phase-III-Studien wurde die Bedeutung der neoadjuvanten Chemotherapie beim Ovarialkarzinom untersucht und publiziert (1, 2). Seitdem wird das Therapiekonzept von neoadjuvanter Chemotherapie gefolgt von einer Intervall-Operation als Alternative für die Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms angesehen und als Vorteil eine möglicherweise reduzierte perioperative Morbidität angegeben. Da beide Studien vor allem bezüglich der Qualität der operativen Therapie Mängel aufweisen, muss die vorliegende Evidenz jedoch weiterhin als insuffizient beurteilt werden, um darauf aufbauend die Abfolge der Therapiemodalitäten zu bestimmen. Im folgenden Artikel werden die aktuellen Daten ausführlich diskutiert und weiter offene Fragestellungen adressiert.
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Für die Prognose von Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist die Qualität der Primärtherapie von entscheidender Bedeutung. Dabei wurde über die letzten Jahrzehnte als unbestrittener Goldstandard die primäre zytoreduktive Operation („primary debulking surgery“) mit dem Ziel der makroskopischen Tumorfreiheit und anschließender Platin-basierter Kombinationschemotherapie angesehen.

Erstmals wurde die unmittelbare Korrelation zwischen postoperativem Tumorrest und Überleben bereits 1975 durch Griffiths et al. demonstriert (3) und in der Folge durch viele andere Autoren sowie zwei Meta-Analysen bestätigt (4-13). Auch wenn diese Daten vornehmlich aus retrospektiven Untersuchungen stammen, hat sich der direkte Zusammenhang zwischen radikaler Operation und verbesserter Gesamtprognose konsistent bestätigen lassen, so dass sich mit der makroskopischen Tumorfreiheit die Definition des optimalen Operationsergebnisses durchgesetzt hat.

Die zytoreduktive Operation besteht dabei aus bilateraler Adnexektomie, Hysterektomie und infragastrischer Omentektomie sowie aus der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie, sofern intraoperativ eine Tumorfreiheit erreicht werden kann. Je nach intraoperativem Befund können weitere Operationsschritte, wie Darmresektionen, Oberbaucheingriffe mit Zwerchfell-Deperitonealisierung, Leberteilresektionen, Cholezystektomie oder Splenektomie erforderlich sein. Im kleinen Becken wird die en-bloc-Resektion der inneren Genitalorgane und des pelvinen Peritoneums mit oder ohne Rektosigmoid angestrebt (14). Der Effekt der makroskopischen Komplettresektion hat sich dabei vergleichbar gezeigt, egal ob diese durch leicht zu resezierende Tumormanifestationen (beispielsweise im Bereich des Omentums oder der Adnexe) oder durch aufwändigere Operationsschritte wie die großzügige Deperitonealisierung des Zwerchfells, die Resektion von verschiedenen Darmabschnitten oder Organen (z.B. Splenektomie, Leberteilresektion) erzielt wird (13, 15). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Bedeutung von potenziellen negativen biologischen Prognosefaktoren wie Differenzierungsgrad oder Histologie bei erfolgreicher, zytoreduktiver Operation in den Hintergrund rücken (13). Der postoperative Tumorrest ist dabei, neben der systemischen Therapie, der einzige Prognosefaktor, der direkt durch den behandelnden Gynäkologen beeinflusst werden kann. Dieser Zusammenhang lässt sich auch für Patientinnen im fortgeschrittenen Tumorstadium FIGO IV nachweisen, bei denen im Falle einer makroskopischen Komplettresektion ebenfalls ein signifikanter und klinisch relevanter Prognosevorteil erreicht werden kann (13).

Im Jahr 2010 wurden die ersten Ergebnisse einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie publiziert, die sich mit dem alternativen Therapieansatz der neoadjuvanten Chemotherapie beschäftigt hat und durch die European Organization for Research and Treatment of Cancer – Gynecologic Cancer Group (EORTC-GCG) und die Studiengruppe des National Cancer Institute of Canada – Clinical Trials Group (NCIC-CTG) durchgeführt wurde (1). In dieser internationalen Studie wurden 670 Patientinnen mit Ovarialkarzinom im FIGO-Stadium IIIC oder IV eingeschlossen und randomisiert. Es erfolgte dabei eine 1:1-Verteilung entweder zur Primäroperation gefolgt von einer Platin-basierten Chemotherapie oder zur neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) gefolgt von Intervall-Operation mit Komplettierung der Chemotherapie postoperativ. Primäres Studienziel war es, eine „Nicht-Unterlegenheit“ (non-inferiority) der NACT im Gesamtüberleben – gemessen an einer Hazard Ratio < 1,25 – nachzuweisen.

Im Rahmen der Studie wurde für den Studienarm der Primäroperation die makroskopische Komplettresektion in 19,4% der Fälle erreicht, während diese im Studienarm der neoadjuvant behandelten Patientinnen bei 51,2% lag. Sowohl das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) war zwischen den beiden Studienarmen vergleichbar, so dass gemäß Studienprotokoll das Studienziel der „Nicht-Unterlegenheit“ der neoadjuvanten Chemotherapie erreicht wurde. Auch in diesem Kollektiv war der wichtigste, unabhängige Prognosefaktor für das OS die makroskopische Komplettresektion, sowohl nach Primäroperation als auch nach neoadjuvanter Chemotherapie und Intervall-Operation (1).

Trotz dieser auf den ersten Blick positiven Resultate ist ein genaues Augenmerk auf die Behandlungsdaten und die Überlebenskurven unerlässlich, um die Ergebnisse richtig einzuordnen und mögliche Einflussfaktoren zu identifizieren. Insbesondere wenn man die makroskopischen Komplettresektionsraten der beteiligten Zentren betrachtet, drängt sich die Frage auf, ob die operative Radikalität in den einzelnen Studienzentren wirklich ausreichend war, um verlässliche Ergebnisse zu generieren. Zusätzlich zu der enttäuschenden Komplettresektionsrate von nur 19,4% zeigten sich große Unterschiede zwischen den beteiligten Zentren (z.B. 3,9% in den Niederlanden und 6,3% in Italien im Vergleich zu 62,9% in Belgien). Die mediane Operationszeit lag bei nur 165 Minuten, was für eine ausführliche chirurgische Evaluation eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms unzureichend erscheint. Zudem erstaunen die medianen Überlebensdaten mit nur 29 Monaten für die Primäroperation und 30 Monaten für die NACT-Gruppe (1). Diese spiegeln sich in keinster Weise in den Ergebnissen vorangegangener randomisierter Phase-III-Studien zur systemischen Primärtherapie (AGO-OVAR 3, OVAR 5, OVAR 7 und OVAR 9) wider, bei denen für das fortgeschrittene Ovarialkarzinom ein medianes OS von 41-52 Monaten berichtet wurde (16-19). Als ein weiterer signifikanter Einflussfaktor fällt auf, dass nur 78,4% der Patientinnen nach Primäroperation eine Platin-haltige Kombinationstherapie erhalten haben, während diese Rate in der NACT-Gruppe mit 87,9% deutlich höher lag und somit bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden muss (1).

Bezeichnend ist dabei, dass trotz dieser wichtigen Einflussfaktoren eine im Voraus geplante Subgruppenanalyse dennoch bemerkenswerte Unterschiede für Patientinnen mit makroskopischer Komplettresektion (45 versus 38 Monate) und auch für Patientinnen mit postoperativem Tumorrest < 1 cm (31 versus 27 Monate) zugunsten der Primäroperation demonstrieren konnte (1).

Nicht zuletzt aus diesem Grund haben die Daten der EORTC-GCG/NCIC-CTG-Studie dazu geführt, dass sich die deutsche S3-Leitlinie eindeutig gegen eine Änderung der Abfolge des gegenwärtigen Therapiestandards der radikalen Primäroperation mit anschließender Platin-basierter Chemotherapie ausgesprochen hat (14).

Die zweite randomisierte Phase-III-Studie, in der die Primäroperation und anschließende Platin-basierte Chemotherapie mit NACT und einer Intervall-Operation verglichen wurde, ist im vergangenen Jahr durch die „Gynaecological Cancer Studies Group“ des National Cancer Research Institute (NCRI) in Großbritannien publiziert worden (2). Das Studiendesign der CHORUS-Studie war dabei insgesamt vergleichbar zur vorangegangenen EORTC-GCG/NCIC-CTG-Studie, berücksichtigte beim Studieneinschluss jedoch auch Patientinnen im FIGO-Stadium IIIB. Im Rahmen dieser Studie lag die makroskopische Komplettresektionsrate im Arm der Primäroperation mit 16% und 40% nach NACT allerdings noch einmal niedriger als in der EORTC-GCG/NCIC-CTG-Studie. Auch in dieser Studie waren sowohl das PFS als auch das OS in beiden Studienarmen vergleichbar, so dass auch die Ergebnisse dieser Studie auf eine „Nicht-Unterlegenheit“ der neoadjuvanten Chemotherapie hinweisen. Dennoch war das mediane OS in der Studie ebenfalls mit 22,8 Monaten für die Primäroperation und mit 24,5 Monaten für die NACT bemerkenswert niedrig (13). Die mediane Operationszeit der EORTC-GCG/NCIC-CTG-Studie wurde mit 120 Minuten für beide Studienarme noch einmal deutlich unterboten. Für die Patientinnen mit Primäroperation wurden dagegen höhere Raten an postoperativer Morbidität und Todesfällen beschrieben, die deutlich über den Todesraten anderer spezialisierter Zentren zu liegen scheinen. Postoperative Komplikationen von Grad 3 und 4 wurden signifikant häufiger bei Patientinnen mit Primäroperation im Vergleich zur NACT-Gruppe registriert (24% versus 14%; p=0,007). Ein vergleichbares Bild zeigte sich für die Todesfälle in den ersten 28 Tagen postoperativ (14 von 255 Patientinnen versus 1 von 219 Patientinnen; p<0,001). In diesem Zusammenhang ist allerdings zu beachten, dass 18 der initial eingeschlossenen Patientinnen des NACT-Arms, aufgrund von Tod oder Tumorprogress während der 3 neoadjuvanten Therapiezyklen, die Intervall-Operation nicht wie vorgesehen erhalten haben und somit nicht bei der perioperativen Morbidität berücksichtigt wurden (2). In gleicher Weise wurde auch in der EORTC-GCG/NCIC-CTG-Studie nur bei 88% der Patientinnen des NACT-Studienarms die Intervall-Operation wie vorgesehen durchgeführt (1).

Es scheint somit eine Positivselektion für Patientinnen des NACT-Arms vorzuliegen, was eine signifikante Beeinflussung der Studienergebnisse bedeuten kann. Gerade wenn die niedrigere perioperative Morbidität und Mortalität als Hauptvorteil für Patientinnen nach NACT propagiert wird, muss dieser Einflussfaktor unbedingt berücksichtigt werden.

Die aufgeführten Mängel in Bezug auf Studiendesign und Interpretation der beiden vorliegenden Studien führen dazu, dass die entscheidende Frage, ob die NACT gefolgt von einer Intervall-Operation in die Standardtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms Einzug halten soll, weiterhin nicht beantwortet ist. Zwar stimmen das PFS und OS von Patientinnen mit NACT und anschließender Intervall-Operation mit anderen Studien überein, die Behandlungsdaten für Patientinnen mit Primäroperation und anschließender Chemotherapie sind dagegen jedoch erschreckend schlecht.

Wie hinlänglich gezeigt werden konnte, ist die makroskopische Komplettresektion der wichtigste Prognosefaktor für Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (12, 13), so dass zum Vergleich der beiden Therapiekonzepte dieses Therapieziel auch bei einem relevanten Anteil der Patientinnen erreicht werden muss. Für unselektionierte Patientenkohorten in großen spezialisierten Zentren wurde in der Vergangenheit eine makroskopische Komplettresektion in 50-70% der Fälle beschrieben (21-24), so dass die Resektionsraten von weniger als 20% der Fälle in den beiden vorliegenden Studien als absolut unzureichend erscheinen. In gleicher Weise gilt dies für die mediane Operationsdauer, die mit lediglich 120 min und 165 min angegeben wurde. Da eine solche Operationszeit kaum ausreichen kann, um eine ausführliche Exploration des Abdominalraums mit Durchführung der Standard-Prozeduren durchzuführen, muss die operative Radikalität im Rahmen der beiden Studien bezweifelt werden.

 

Abb. 1: Studiendesign der TRUST-Studie (AGO-OVAR OP.7).
Abb. 1: Studiendesign der TRUST-Studie (AGO-OVAR OP.7).


Zusammenfassend handelt es sich bei der Frage nach dem optimalen Timing der operativen Therapie ganz vornehmlich um eine operative Fragestellung, so dass in einer entsprechenden Studie zur Beantwortung derselben das entscheidende Kriterium der „makroskopischen Komplettresektion“ folglich auch in einem repräsentativen Anteil der eingeschlossenen Patientinnen erreicht werden muss. Im Rahmen der kürzlich gestarteten prospektiven randomisierten und multizentrischen TRUST-Studie (Trial on Radical Upfront Surgical Therapy, AGO-OVAR OP.7) der AGO-Studiengruppe OVAR wurde daher die operative Qualität der beteiligten internationalen Studienzentren als entscheidendes Gütekriterium berücksichtigt (Abb. 1). Neben strengen Qualifikationskriterien hinsichtlich operativer Charakteristika werden auch regelmäßige Audits der Studienzentren durchgeführt, um eine einheitlich hohe operative Qualität garantieren zu können und somit wirklich verlässliche und übertragbare Antworten auf die wichtige Fragestellung des optimalen Zeitpunktes der operativen Therapie zu erzielen.

Bis dahin gilt weiterhin, dass die Primäroperation des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms mit anschließender Platin-basierter Chemotherapie als Goldstandard der Therapie angesehen werden muss. Die aktuellen Studiendaten dürfen dabei in keinster Weise als Vorwand dienen, um die operative Radikalität zu vermindern.



 
Sven Mahner Prof. Dr. med. Sven Mahner

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe
Klinikum d. Universität München
Marchioninistr. 15
81377 München

Tel.: 089/4400 54101
Fax: 089/4400 54143
E-Mail: Sven.Mahner@med.uni-muenchen.de









 
ABSTRACT

S. Mahner, A. Burges, T. Weissenbacher, F. Trillsch, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Klinikum der Universität München
 

Following publications of two randomized controlled phase III trials addressing neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer, a discussion on the optimal timing of multimodal management has emerged. Since then, some authors claim neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery to be an alternative for primary ovarian cancer treatment with the possible advantage of reduced surgical morbidity. Due to significant drawbacks in both studies, especially in terms of surgical quality, evidence regarding neoadjuvant chemotherapy for primary ovarian cancer is still insufficient to define the optimal sequence of the treatment modalities. Consequently, clinical data of the available studies will be discussed in the present article.
 

Keywords: advanced ovarian cancer, primary debulking surgery, interval debulking surgery, neoadjuvant chemotherapy, selection bias
 
 
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