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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2011

Unterscheidung histologischer Typen hat hohe klinische Relevanz für Erstlinientherapie

NSCLC: Wirksamkeit von Pemetrexed beim großzelligen Karzinom

Die Unterscheidung der histologischen Typen beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) besitzt eine hohe klinische Relevanz und kann ein prädiktiver Wegweiser für Therapiestrategie und Therapieerfolg sein. Dies zeigen u.a. die Resultate der bis dahin größten Phase-III-Studie in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC. So hatten Patienten mit Adenokarzinomen und großzelligen Karzinomen, die zu der Subgruppe der Nicht-Platten-epithelkarzinome gehören, einen signifikanten Überlebensvorteil unter einer Erstlinientherapie mit dem Multi-Target-Enzym-Inhibitor Alimta® (Pemetrexed) und Cisplatin gegenüber Gemcitabin/Cisplatin [1, 2].
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Mit etwa 80 bis 85% ist das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) der häufigste histologische Typ, der sich im Wesentlichen in drei Gruppen einteilen lässt: das Adenokarzinom mit einem Anteil von ca. 30-50%, das Plattenepithelkarzinom (ca. 30%) und die großzelligen Karzinome, die etwa 10% ausmachen. Die Adeno- und großzelligen Karzinome werden als Nicht-Plattenepithelkarzinome von den Plattenepithelkarzinomen abgegrenzt. Etwa weitere 10% lassen sich nicht klar zuordnen und werden als NOS (not otherwise specified) in einer Gruppe zusammengefasst. Eine Übersicht ist in Abbildung 1 dargestellt.

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Abb. 1: Inzidenz der histologischen Haupttypen des NSCLC.

Lebenszeitverlängerung unter Pemetrexed/Cisplatin bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen

Den hohen prädiktiven Wert der Einteilung in histologische Typen verdeutlichte eine Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie von Scagliotti et al. [1, 2], bei der es sich mit 1.725 nicht zytostatisch vorbehandelten Patienten in den Stadien III/IV um die bis dahin größte randomisierte Studie handelt, die je in der Erstlinientherapie des NSCLC durchgeführt wurde. Die Kombination einer Erstlinientherapie mit Pemetrexed/Cisplatin führte zu einem signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen (Tab. 1) (HR 0,84; 95% CI, 0,74-0,96; p=0,011). Patienten mit einem Adenokarzinom lebten median 12,6 Monate im Vergleich zu 10,9 Monaten mit Gemcitabin/Cisplatin (HR 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,033) (Abb. 2). Etwa 9% der Studienteilnehmer (n=153) hatten ein großzelliges Karzinom. Ihr medianes Überleben verlängerte sich mit Pemetrexed/Cisplatin signifikant um 3,7 Monate – von 6,7 Monaten unter Gemcitabin/Cisplatin auf 10,4 Monate unter Pemetrexed/Cisplatin (HR 0,67; 95% CI, 0,48-0,96; p=0,027) (Abb. 2).
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Tab. 1: Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der Erstlinientherapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) – ITT Population und histologische Untergruppen.
ITT=intent-to-treat; CI=Konfidenzintervall; n=Gesamtpopulation
*Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für HR (= Hazard Ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p<0,001). **Alimta®: Keine Zulassung bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.


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Abb. 2: Bei Patienten mit großzelligem Lungenkarzinom war das Gesamtüberleben statistisch besser unter Pemetrexed/Cisplatin vs. Gemcitabin/Cisplatin (n=153; 10,4 vs. 6,7 Monate) [1, 2].

Großzelliges Lungenkarzinom

Die Diagnose des großzelligen Lungenkarzinoms (Abb. 3)sollte im Operationspräparat gestellt werden, in der Biopsie ist es undifferenziert. Es handelt sich dabei um eine Ausschlussdiagnose, deren Kriterien negativ definiert sind: das großzellige Karzinom zeigt keine neuroendokrinen Strukturen und ist für neuroendokrine Marker negativ. Des Weiteren verfügt es weder über eine Adenokarzinom- noch eine Plattenepithelkarzinomdifferenzierung. Man geht davon aus, dass die Großzeller durch Entdifferenzierung aus Adeno- oder Plattenepithelkarzinomen entstehen. Sie sind mit einer schlechten Prognose für den Patienten verbunden, da sie oft früh hämatogen und lymphogen metastasieren.

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Abb. 3: Großzelliges Lungenkarzinom.

Enzymblockade durch Pemetrexed

Pemetrexed wirkt als Multi-Target-Enzym-Inhibitor, indem es in die DNA- und RNA-Nukleotid-Synthese eingreift. Dabei werden drei Schlüssel-Enzyme gehemmt, die für die Proliferation von Tumorzellen eine wichtige Rolle spielen. Bei diesen folsäureabhängigen Enzymen handelt es sich um die Thymidylat-Synthase (TS), die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) und die Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT). Eine Inhibition der DNA/RNA-Synthese verlangsamt oder stoppt das Wachstum von sich rasch teilenden Zellen, wie beispielsweise bei Tumorzellen.

Insbesondere der Einfluss von Pemetrexed auf die TS könnte die Korrelation zwischen klinischer Wirkung und histologischem Subtyp erklären.

Die TS-Expression ist bei Plattenepithelkarzinomen höher als bei Adeno- oder großzelligen Karzinomen. Möglicherweise ist deshalb eine Enzymblockade mit Pemetrexed bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen effektiver.

Der histologische Typ spielt deshalb als prädiktiver Faktor bei einer individualisierten Therapieentscheidung eine wichtige Rolle.

Literatur:
1. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.
2. Scagliotti GV, et al. The Oncologist 2009;14(3):253-63.

Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg
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