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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. April 2016

NSCLC: PFS-Langzeit-Benefit bei häufigen Mutationen durch Afatinib firstline / Auswahlkriterien für Zweitlinientherapie mit Nintedanib

Für eine individuelle Therapieentscheidung beim fortgeschrittenen NSCLC ist eine Mutationstestung vor Beginn der Erstlinientherapie extrem wichtig, so Dr. Karl-Matthias Deppermann, Erfurt. Laut einer Umfrage unter Onkologen testen nur 72% ihre Patienten, 35% starten die Therapie, ohne das Testergebnis abzuwarten. Aktuelle Studiendaten der Studie LUX-Lung 7 zeigen nun, dass sich bei Vorhandensein häufiger EGFR-Mutationen das Ansprechen (70% vs. 56%; p=0,0083) und das progressionsfreie Überleben (PFS) mit dem irreversiblen ErbB-Family-Inhibitor Afatinib gegenüber Gefitinib signifikant verbessert (HR=0,73; p=0,0165) (1).
Der weltweit erste Head-to-Head-Vergleich mit dem reversiblen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Gefitinib in der Studie LUX-Lung 7 hat gezeigt, dass Afatinib (GIOTRIF®) das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (Del19, L858R) steigern konnte. 27% der Patienten waren nach 18 Monaten noch progressionsfrei, nach 2 Jahren lag die Zahl immerhin noch bei 18%. „Ein solcher Langzeit-Benefit im PFS belegt, dass diese Patienten mit häufigen Mutationen mit einer Chemotherapie suboptimal behandelt worden wären“, so Dr. Nicolas Dickgreber, Rheine. Die Onkopedia-Leitlinien empfehlen Afatinib seit Februar 2016 bei Del19-Mutation. Daher ist das Mutationstestergebnis für die richtige Therapieentscheidung so wichtig.

Hinzu kommt, dass 11% der Patienten – das geht aus den Studien LUX-Lung 2, 3 und 6 hervor – seltene Mutationen aufweisen, die man in Untergruppen unterteilt hat: die Subgruppe 1, definiert als in Exon 18-21 auftretende Punktmutationen und Duplikationen, profitiert von Afatinib (medianes PFS: 10,7 Monate, medianes Gesamtüberleben (OS): 18,6 Monate), während die anderen Subgruppen (Gruppe 2: de novo T790M, Gruppe 3: Exon 20 Insertionen) von dem ErbB-Family-Inhibitor keinen Benefit hatten. Die Mutationstestung kann also auch bei seltenenen Mutationen von Bedeutung sein, sagte er.

„Die Nebenwirkungen der Afatinib-Therapie sind händelbar“, so Dickgreber, zumal verträglichkeitsbedingte Dosisreduktionen den Plasmaspiegel offenbar auf das Wirkniveau – nicht darunter – senken: Insbesondere Frauen und Patienten über 65 Jahre/unter 50 kg Körpergewicht wiesen erhöhte Afatinib-Plasmaspiegel und Nebenwirkungen auf. „Eine Dosisreduktion senkte sowohl den Plasmaspiegel als auch den Grad an unerwünschten Wirkungen deutlich, ohne dass die therapeutische Wirksamkeit dadurch beeinträchtigt wurde.“


NSCLC-Adenokarzinom: Zweitlinientherapie

Auch bezüglich der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC-Adenokarzinoms ohne nachgewiesene therapierbare Mutationen gibt es Fortschritte: mit der Studie LUME-Lung 1 konnte – erstmals nach langer Zeit bei Adenokarzinom-Histologie – ein verlängertes medianes Gesamtüberleben für den Angiokinase-Inhibitor Nintedanib in Kombination mit Docetaxel gezeigt werden (12,6 Monate vs. 10,3 Monate unter Placebo + Docetaxel; HR=0,83; p=0,0359), mit einem PFS von 4,0 vs. 2,8 Monaten (2), sagte Dr. David Heigener, Großhansdorf.

Die LUME-Lung 1-Studie zeigte, dass besonders Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf, d.h. mit einem Progress innerhalb von 9 Monaten nach der Erstlinientherapie, einen OS-Vorteil unter Nintedanib + Docetaxel hatten (3,0 Monate; HR=0,75; p=0,0073). Wenn die Patienten refraktär auf die Erstlinientherapie waren, konnten sie mit der Zweitlinientherapie sogar 3,5 Monate Überlebensvorteil erreichen (HR=0,62; p=0,0246). Reck et al. haben in einer weiteren Auswertung der Studie zudem gezeigt, dass die Tumorlast bei den Patienten durch die Hinzunahme von Nintedanib zu Docetaxel insgesamt bis zu 4 Monate lang stabil blieb (3).


Auswahlkriterien für Nintedanib + Docetaxel

Aus den LUME-Lung 1-Studienergebnissen, so das Fazit von Heigener, lassen sich weitere Auswahlkriterien für die Zweitlinientherapie mit der Kombination Nintedanib (Vargatef®) + Docetaxel ableiten und den bisherigen hinzufügen:

- Adenokarzinom-Histologie
- jegliche Vortherapie (auch anti-VEGF-Inhibitoren)
- ECOG 0-1 (Alter > 65 möglich)
- keine (aktiven) Hirnmetastasen oder einschmelzenden Tumoren

Dazu kommen neu folgende Kriterien:
- kürzerer therapiefreier Zeitraum seit Erstlinie < 9 Monate
- kein Ansprechen auf Erstlinie
- hohe Tumorlast
ab
Pressegespräch „Night of the Experts: Zielgerichtete Therapien beim NSCLC“, DKK, Berlin, 24.02.2016; Veranstalter: Boehringer
Literatur:
(1) Park K et al. ESMO Asia 2015 Congress, LBA2, orally presented Dec 2015.
(2) Reck M et al. Lancet Oncol 2014;15: 143-55.
(3) Reck M et al. orally presented, ECC 2015, 25.-29. September 2015, Wien.
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