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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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31. Juli 2015

Fortgeschrittenes NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen

Gleichbleibende Wirksamkeit von Afatinib nach verträglichkeitsbedingter Dosisanpassung

Beim diesjährigen ASCO-Kongress wurden erstmals Ergebnisse zum Einfluss einer verträglichkeitsbedingten Dosisanpassung auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Afatinib (GIOTRIF®) bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und aktivierenden EGFR-Mutationen vorgestellt. Die zugrundeliegende Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie LUX-Lung 3 untersuchte die Auswirkungen einer Dosisreduktion von Afatinib auf die Nebenwirkungen, die Pharmakokinetik und das progressionsfreie Überleben (PFS) (1, 2). Eine verträglichkeitsbedingte Dosisreduktion führte zu einer signifikanten Reduktion der TKI-relevanten Nebenwirkungen, ohne die therapeutische Wirksamkeit von Afatinib zu verringern (1, 2). Erhöhte Plasmaspiegel wurden als Hauptfaktor für das Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen identifiziert (2).

Afatinib, ein irreversibler ErbB-Family Blocker, stellt bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom der Lunge und EGFR-Mutationen durch die überzeugenden Daten beim progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamt-überleben (OS) sowie hinsichtlich seiner effektiven Symptomkontrolle und Erhaltung der Lebensqualität eine interessante Behandlungsoption dar (3-5).

Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen wiesen unter Afatinib gegenüber Chemotherapie (CT) nahezu eine Verdopplung beim primären Endpunkt PFS (13,6 vs. 6,9 Monate) sowie eine signifikant verbesserte Symptomkontrolle und mehr Lebensqualität auf. Darüber hinaus profitierten Patienten mit einer Deletion auf Exon 19 von einem signifikanten Überlebensvorteil von über einem Jahr im Vergleich zur CT.


Nebenwirkungsmanagement in NSCLC-Erstlinie wichtig

Das Nebenwirkungsprofil von Afatinib entspricht dabei dem klassenspezifischen Nebenwirkungspektrum der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI): Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen sind Diarrhoe, Rash/Akne, Stomatitis und Paronychie (3, 4). Diese Afatinib-bedingten Nebenwirkungen können in der Regel durch Dosismodifikationen reduziert werden. Afatinib ist in der zugelassenen Standarddosis von 40 mg sowie in den Dosen 20, 30 und 50 mg zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und EGFR-aktivierender Mutation verfügbar (3, 4). Dabei stellt sich in der Praxis oft die Frage, ob eine verträglichkeitsbedingte Dosisreduktion zu einer ausreichenden Minderung der Nebenwirkungen bei gleichzeitigem Erhalt der Wirksamkeit führt.


Wirksamkeitsrelevante Daten nach Dosisreduktion

In einer Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie LUX-Lung 3 analysierten Yang et al. die Daten der verträglichkeitsbedingten Dosisreduktion, die in der klinischen Praxis gesammelt worden waren (1, 2). In die Analyse eingeschlossen waren alle in der LUX-Lung 3-Studie mit Afatinib behandelten Patienten (n=229).

Tab. 1: LUX-Lung 3 – Nach verträglichkeitsbedingter Dosisanpassung von Afatinib wurden alle Grad ≥3 Nebenwirkungen auf unter 5% reduziert (erstellt nach (2)).
Tab. 1: LUX-Lung 3 – Nach verträglichkeitsbedingter Dosisanpassung von Afatinib wurden alle Grad ≥3 Nebenwirkungen auf unter 5% reduziert (erstellt nach (2)).


Bei Patienten mit therapiebedingten Grad-3- oder bestimmten anhaltenden Grad-2-Nebenwirkungen mit initialer Dosis von 40 mg Afatinib täglich konnte im Studienverlauf die Medikamentendosis um 10 mg auf zunächst 30 mg oder bei Bedarf auf eine finale Dosis von 20 mg reduziert werden. Häufigkeit und Schwere der wichtigsten TKI-bedingten Nebenwirkungen vor und nach der Dosisreduktion wurden analysiert.

Ebenso war die Erhebung der finalen Pharmakokinetik-Daten am Tag 43 nach Behandlungsbeginn Teil des Standard-Untersuchungsplans. Dies ermöglichte den Vergleich der Plasmakonzentrationen von Afatinib bei Patienten, die auf 30 mg täglich reduziert worden waren, und Patienten, die weiterhin die Standarddosis 40 mg Afatinib erhielten. Als weitere Wirksamkeitsparameter wurden die PFS-Daten von Patienten mit Dosisreduktion von Afatinib innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung und von Patienten ohne Dosisreduktion miteinander verglichen.

Abb. 1: LUX-Lung 3 – medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) bei Patienten mit verträglichkeitsbedingter Dosisreduktion (auf 20 oder 30 mg) während der ersten 6 Monate im Vergleich zu Patienten ohne Dosisreduktion (mit weiterhin ≥40 mg Afatinib täglich) (mod. nach (1)).
Abb. 1: LUX-Lung 3 – medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) bei Patienten mit verträglichkeitsbedingter Dosisreduktion (auf 20 oder 30 mg) während der ersten 6 Monate im Vergleich zu Patienten ohne Dosisreduktion (mit weiterhin ≥40 mg Afatinib täglich) (mod. nach (1)).
Abb. 2: LUX-Lung 3 – Afatinib-Plasmaspiegel bei Patienten mit verträglichkeitsbedingter Dosisreduktion auf 30 mg Afatinib täglich im Vergleich zu Patienten ohne Dosisreduktion (40 mg Afatinib täglich) (mod. nach (1)).
Abb. 2: LUX-Lung 3 – Afatinib-Plasmaspiegel bei Patienten mit verträglichkeitsbedingter Dosisreduktion auf 30 mg Afatinib täglich im Vergleich zu Patienten ohne Dosisreduktion (40 mg Afatinib täglich) (mod. nach (1)).


Keine Verringerung der Wirksamkeit von Afatinib

Verträglichkeitsbedingte Dosisreduktionen waren bei 122 der 229 (53%) mit Afatinib behandelten Patienten erfolgt, meist (bei 86% aller Fälle) innerhalb der ersten sechs Monate nach Behandlungsbeginn (1, 2). Die dosisreduzierten Patienten erhielten im Median 48,5 Tage lang 40 mg Afatinib (n=122), 140 Tage lang 30 mg Afatinib (n=120) sowie 276,5 Tage lang 20 mg Afatinib (n=40). Trotz längerer Behandlungszeiten unter niedrigerer Dosis führte die verträglichkeitsbedingte Dosisreduktion zu einem signifikanten Rückgang von Häufigkeit und Schwere der therapiebedingten Nebenwirkungen (1). Die Nebenwirkungsrate bei den TKI-relevanten Nebenwirkungen der Grade ≥3 sank signifikant auf unter 5% (Tab. 1): bei Diarrhoe von 20,5% auf 4,1%, Rash/Akne von 26,2% auf 3,3%, Stomatitis von 12,3% auf 0% sowie Paronychie von 16,4% auf 4,9% (2).

Zugleich zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit bezogen auf das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit und ohne Dosisreduktion (Abb. 1): Das mediane PFS lag bei den dosisreduzierten Patienten bei 11,3 Monaten, verglichen mit 11,0 Monaten bei Patienten ohne Dosismodifikation (HR=1,25 [95% CI, 0,91-1,72]) (1, 2).

Dosisreduktion führte zu Optimierung der Plasmaspiegel

Verträglichkeitsbedingte Dosisreduktionen waren tendenziell häufiger erforderlich bei weiblichen Patienten, älteren Patienten sowie bei Patienten ostasiatischer Abstammung und Patienten mit geringerem Körpergewicht (1). Die Dosisreduktionen korrelierten dabei mit höheren Plasmakonzentrationen von Afatinib unter der 40 mg Dosierung (1, 2).

Am Tag 43 der Behandlung wiesen Patienten mit Dosisreduktion auf 30 mg täglich, die mindestens vier Tage vorher erfolgt war (n=38), im geometrischen Mittel Afatinib-Plasmakonzentrationen von 24,4 ng/ml auf, im Vergleich zu 23,7 ng/ml bei Personen ohne Dosisreduktion (n=126) (1, 2). Erhöhte Plasmaspiegel wurden damit als Hauptfaktor für das Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen identifiziert.

Die Dosisreduktionen bei auftretenden TKI-bedingten Nebenwirkungen führten zum Erhalt eines wirksamen Plasmaspiegels. Dies ließ sich aus den Daten des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit Dosisreduktion in der LUX-Lung 3-Studie schließen (Abb. 1 und 2).

 

Neue Daten stützen Anwendung in der Praxis

Die Post-hoc-Analyse von LUX-Lung 3 zeigte, dass die verträglichkeitsbedingte Dosisanpassung von Afatinib eine effektive Methode zur Reduktion von Nebenwirkungen ist, mit der eine gute therapeutische Wirksamkeit erhalten werden kann [1, 2]. Damit untermauert sie die in der Praxis bestehenden guten Erfahrungen beim Nebenwirkungsmanagement mit Afatinib.


Mit freundlicher Unterstützung der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Claudia Urban
Literatur:

(1) Yang JC et al. ASCO 2015; Poster #8073.
(2) Yang JC et al. J Clin Oncol 33; 2015 (suppl; abstr 8073).
(3) Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013;31:3327-34.
(4) Wu YL et al. Lancet Oncol 2014;15:213-22.
(5) Yang JC et al. Lancet Oncol. 2015 Feb; 16(2):141-51.

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