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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Oktober 2015

Lebensverlängerung für Ärzte wichtigstes Therapieziel – Mutationstestung grundlegend

Fortgeschrittenes NSCLC mit häufigen EGFR-Mutationen (Del19/L858R)

Eine Lebensverlängerung ist für Ärzte, die Patienten mit einem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) behandeln, das wichtigste Therapieziel. Das ergab eine internationale Befragung zum Management von NSCLC-Patienten in der klinischen Praxis (1). Zudem wurde deutlich, dass die EGFR-Mutationstestung in Deutschland noch nicht konsequent genug umgesetzt wird. Dies ist angesichts vorliegender Studiendaten zu EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKIs), zum Beispiel zu Afatinib* (GIOTRIF®), kaum nachvollziehbar. Der ErbB-Family-Blocker war beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) ebenso wie bei der Symptomkontrolle und der Lebensqualität einer Standard-Chemotherapie signifikant überlegen. Erstmals konnte ein signifikanter Überlebensvorteil (sekundärer Endpunkt, präspezifizierte Subgruppenanalyse) bei NSCLC-Patienten mit dem häufigsten EGFR-Mutationstyp Del19 gezeigt werden (2-4).

An der Umfrage nahmen 562 onkologisch tätige Ärzte aus 10 Ländern in Europa (Deutschland: n=50) und Asien sowie aus den USA teil. Die im Auftrag von Boehringer Ingelheim durchgeführte Studie hatte 3 Schwerpunkte: sie untersuchte den Stellenwert des Gesamtüberlebens bei der Therapiewahl, die Erhebung des EGFR-Mutationsstatus und den Einfluss des Testergebnisses auf die Therapiewahl (1).

Abb. 1: Von Ärzten genannte Therapieziele in der Erstlinie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC (nach (1)).
Abb. 1: Von Ärzten genannte Therapieziele in der Erstlinie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC (nach (1)).


 

„Die Daten, die für Patienten mit einer bestimmten EGFR-Mutation einen erheblichen Überlebensvorteil durch eine zielgerichtete Erstbehandlung gezeigt haben, sind ein überzeugendes Argument, dass alle Patienten getestet und, wenn möglich, erst nach Vorliegen des Resultats behandelt werden sollen.“

- Prof. Frank Griesinger (Oldenburg) -

Afatinib: Erstmals OS-Vorteil von über 1 Jahr bei Del19

Länderübergreifend nannte die Mehrheit der Ärzte die Verlängerung des Lebens von NSCLC-Patienten als wichtigstes Therapieziel in der Erstlinie (ca. 63%; Abb. 1) (1). Afatinib ist der erste orale gegen den EGFR gerichtete Wirkstoff, mit dem das Gesamtüberleben (OS, sekundärer Endpunkt) in einer präspezifizierten Subgruppenanalyse bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und dem EGFR-Mutationstyp Del19 im Vergleich mit einer Platin-haltigen Standard-Chemotherapie signifikant um mehr als ein Jahr verlängert werden konnte (LUX-Lung 3: 33,3 vs. 21,1 Monate; p=0,0015; LUX-Lung 6: 31,4 vs. 18,4 Monate; p=0,0229) (Abb. 2) (4).

Abb. 2: Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt) in der präspezifizierten Subgruppe der Patienten mit Del19-Mutation (präspezifizierte Subgruppen-Analysen in LUX-Lung 3 vs. Cisplatin/Pemetrexed) (nach (4)).
Abb. 2: Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt) in der präspezifizierten Subgruppe der Patienten mit Del19-Mutation (präspezifizierte Subgruppen-Analysen in LUX-Lung 3 vs. Cisplatin/Pemetrexed) (nach (4)).

 

Beim Endpunkt PFS war in der europäischen Zulassungsstudie LUX-Lung 3 mit Afatinib im Vergleich zu Cisplatin/Pemetrexed in der präspezifizierten Subgruppe der Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (Del19/L858R) nahezu eine Verdopplung erreicht worden (13,6 vs. 6,9 Monate; HR=0,4; p<0,001; unabhängige Beurteilung). Dieser Vorteil beim PFS zeigte sich konsistent sowohl im Gesamtkollektiv (primärer Studien-endpunkt) als auch in präspezifizierten Subgruppenanalysen bei Patienten mit Del19 (13,7 vs. 5,6 Monate; HR=0,25, p<0,0001) und L858R (11,0 vs. 6,9 Monate; HR=0,63, p=0,028, jeweils durch Studienärzte beurteilt). Unabhängig vom Typ der EGFR-Mutation war bei Patienten unter Afatinib eine klinisch relevante Verbesserung krankheitsspezifischer Leitsymptome (Husten, Atemnot, Schmerzen) sowie eine signifikant bessere Lebensqualität als unter Chemotherapie nachweisbar (2, 3, 5). Zu den häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 unter Afatinib gehörten Diarrhö, Rash/Akne, Paronychie und Stomatitis. Diese waren mit geeigneten Maßnahmen in der Regel gut handhabbar. (2)


 

„Die Testrate von 72% zeigt, dass wir in Deutschland schon viel erreicht haben. Aber wir müssen diese Anforderung noch konsequenter im klinischen Alltag umsetzen. Das sind wir unseren Patienten schuldig.“

- Prof. Frank Griesinger (Oldenburg) -

Rate an EGFR-Mutations-testung in Deutschland noch nicht optimal

Damit geeignete Patienten von zielgerichteten Therapien wie Afatinib profitieren können, muss vor der Erstlinientherapie ein EGFR-Mutationstest durchgeführt werden. Bei der Rate an EGFR-Mutationstests lag Deutschland mit 72% unter dem globalen Durchschnitt von 81%. In Asien, wo langjährige Erfahrungen mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKI) vorliegen, war dieser Wert mit 92% am höchsten.

Zugleich zeigte sich, dass die rechtzeitige Verfügbarkeit der Testergebnisse eine kritische Hürde ist: in Ländern, in denen diese schnell vorliegen, bekommen ca. 85% der Patienten mit EGFR-Mutation eine TKI-Therapie, in Deutschland sind es nur 62%. Nur bei 52% der deutschen Ärzte ist das Testergebnis vor der Entscheidung über die Erstlinientherapie verfügbar. Dies führt u.a. dazu, dass 1/5 von ihnen die Behandlung bereits vor Erhalt der Testresultate einleitet. Demnach bekommt eine signifikante Anzahl von Patienten keine entsprechende personalisierte Therapie (1). Auch logistische Gründe spielen in diesem Zusammenhang eine Rolle. Häufig genannt wurden die Dauer des Testungs-Prozesses, der zusätzliche Aufwand und Probleme mit der Entnahme der Gewebeprobe.


 

„Die Chance auf ein längeres Überleben von NSCLC-Patienten darf nicht verspielt werden, weil das Testergebnis zu spät eintrifft. Eine gute interdisziplinäre Abstimmung kann die Abläufe im klinischen Alltag optimieren.“

- Prof. Frank Griesinger (Oldenburg) -

Einfluss des Testergebnisses auf die Therapiewahl

31% der deutschen Ärzte gaben an, den EGFR-Mutationstyp (Del19=48%, L858R=43%) bei der Therapieentscheidung nicht zu berücksichtigen. Von denjenigen, die diesen Aspekt mit einbeziehen, entscheiden sich fast alle bei Vorliegen einer Del19-Mutation für einen EGFR-TKI, wobei Afatinib global, in Europa und in Asien präferiert wird (1, 6).


Fazit

Eine Lebensverlängerung ist das wichtigste Therapieziel bei NSCLC-Patienten in der Erstlinie. Die Testraten in Deutschland zeigen, dass die Notwendigkeit des EGFR-Tests in der klinischen Praxis angekommen ist. Jedoch wird ein relevanter Anteil an Patienten immer noch nicht getestet, dadurch könnte ihnen eine wichtige Therapieoption vorenthalten werden. Dies spiegelt sich auch darin wider, dass nur 62% der EGFR-mutationspositiven Patienten in der Erstlinie eine TKI-Therapie bekommen. Eine wichtige Hürde bei der EGFR-Testung ist das nicht rechtzeitige Vorliegen des Testergebnisses. Insgesamt scheint die Logistik des Testungsprozesses optimierbar. Von den Ärzten, die den Subtyp der EGFR-Mutation bei der Erstlinen-Entscheidung berücksichtigen, wird Afatinib bei einer Del19-Mutation präferiert. Diese Entscheidung ist durch die validen Daten aus LUX-Lung 3 und 6 wissenschaftlich fundiert.

*Afatinib ist in mehreren Ländern, darunter die EU, Kanada und verschiedene asiatische Länder, unter dem Namen GIOTRIF® und in den USA unter dem Markennamen GILOTRIF™ für bestimmte Patientenpopulationen (mit aktivierender EGFR-Mutation) mit NSCLC zugelassen. Afatinib hat keine Zulassung für andere Indikationen.

Mit freundlicher Unterstützung der Boehringer Ingelheim Pharma AG

Claudia Urban
Literatur:

(1) Spicer J et al. EGFR Mutation Testing and Oncologist Treatment Choice in Advanced NSCLC: Global Trends and Differences. Presented at ELCC 2015, abstract number LBA2_PR.
(2) Sequist L et al. J Clin Oncol 2013;31(27):3327-3334.
(3) Yang J et al. J Clin Oncol 2013;31(27):3342-3350.
(4) Yang J C-H et al. Lancet Oncol 2015;16:141-151.
(5) Wu YL et al. ESMO 2014; abstr. 1251P.
(6) Mitsudomi T et al. FEBS J. 2010;277(2):301-8.

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