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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Oktober 2015

Multiples Myelom – Therapieziel: eine tiefe und anhaltende Remission

Diagnose und Therapie des Multiplen Myeloms (MM) sind häufig eine erhebliche Herausforderung. Eine Heilung ist nur selten möglich. Typisch ist ein rezidivierender Verlauf, in dem die Patienten zunehmend schlechter auf die Therapie ansprechen; im fortgeschrittenen Stadium sind viele Patienten refraktär. Das Behandlungsziel besteht heute in einer möglichst tiefen und anhaltenden Remission, die sich in ein langes progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben übersetzt.

Das MM ist eine durch monoklonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnete maligne Erkrankung. In Deutschland ist das MM die dritthäufigste hämatologische Neoplasie (1). Eine Behandlung war bis dato ausschließlich bei symptomatischen MM-Patienten indiziert. Mit der Erweiterung der Diagnose-Kriterien hat die International Myeloma Working Group (IMWG) nun erstmals eine Gruppe von Patienten mit asymptomatischem MM definiert, die aufgrund ihres hohen Risikos ebenfalls behandelt werden sollten (2, 3).

Abb. 1: Neue Substanzen können das Gesamtüberleben verlängern (8).
Abb. 1: Neue Substanzen können das Gesamtüberleben verlängern (8).

 

Update der Diagnosekriterien

Ca. 25% der Patienten, bei denen ein MM diagnostiziert wird, sind asymptomatisch (smoldering MM) (1). Laut IMWG-Definition sind beim smoldering MM mit einer Plasmazellinfiltration des Knochenmarks ≥ 10% sowie ≥ 30 g/l monoklonalem Protein im Serum zwei diagnostische Hauptkriterien des MM erfüllt, jedoch keines der CRAB-Kriterien (C: Hyperkalzämie, hypercalcemia; R: Niereninsuffizienz, renal insufficiency; A: Anämie, anemia; B: diffuse Knochendestruktion, bone lesions), die als Beweis einer Endorganschädigung gewertet werden. 

Auffällige Zeichen beim symptomatischen MM bestehen in Knochenschmerzen (ca. 60% der Patienten), allgemeiner Müdigkeit (die oftmals Anämie-bedingt ist (4)), Gewichtsverlust (25%), Infektneigung (10-20%, bedingt u.a. durch den sekundären Antikörpermangel), schäumendem Urin, Verschlechterung der Nierenfunktion, Seh- und Gedächtnisstörungen oder Blutungsneigung (1). Zur Diagnosestellung des symptomatischen MM ist der Nachweis mindestens eines CRAB-Kriteriums erforderlich. 2014 erweiterte die IMWG die MM-Definition um drei Biomarker (SLiM). 

 

Tab. 1: Update der IMWG-Kriterien für die Diagnose des Multiplen Myeloms (2, 3).
Tab. 1: Update der IMWG-Kriterien für die Diagnose des Multiplen Myeloms (2, 3).

Therapieindikation erweitert

Mit diesem Update folgte die IMWG der Erkenntnis, dass sich mit den SLiM-Kriterien asymptomatische MM-Patienten identifizieren lassen, die ein sehr hohes Risiko aufweisen, in naher Zukunft ein oder mehrere CRAB-Symptome zu entwickeln. Bisher war für diese Patienten (wie für alle asymptomatischen Patienten) lediglich eine engmaschige Beobachtung („wait and see“) vorgesehen (2, 3).

Nun wird empfohlen, alle Patienten zu behandeln, die die Hauptkriterien sowie mindestens eines der SLiM-CRAB-Kriterien erfüllen. Dieses frühe Eingreifen kann im Gegensatz zur bisherigen „wait and see“-Strategie dazu beitragen, den Symptom- und Krankheitsverlauf auch bei unauffälligen Patienten positiv zu beeinflussen.

Trotz der neuen Therapieoptionen lässt die Behandlung des MM Wünsche offen. So ist die Prognose nach wie vor ungünstig: Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt ca. 45% (5). Patienten, die bereits ein Rezidiv erlitten haben, erreichen ein progressionsfreies Überleben (PFS) von lediglich 6 bis 18 Monaten (6). Zudem können die Therapien Nebenwirkungen induzieren, wie z.B. periphere Neuropathien, Infektionen oder Fatigue, die die bereits durch die Erkrankung eingeschränkte Lebensqualität zusätzlich beeinträchtigen (1). In der Rezidivsituation, in der Heilung kein Ziel mehr ist, kommt es daher bei vielen Patienten darauf an, eine Balance zwischen Wirksamkeit und Toxizität, insbesondere der Langzeittoxizität (z.B. Neuropathien), zu finden (7). 

 

Ansprechqualität sinkt von Rezidiv zu Rezidiv

Die Konzentration des monoklonalen Proteins (M-Protein) korreliert mit der Tumormasse und ist daher ein wichtiger Verlaufsparameter: Die Remissionsstärke spiegelt sich im Konzentrationsabfall des M-Proteins wider. Die Erfahrung zeigt, dass in der Regel im späteren Therapieverlauf ein weniger tiefes Plateau der M-Proteinwerte erreicht wird als im Rahmen der ersten Remission (7). 

Damit bei rezidivierten MM-Patienten klinisch relevante Therapieerfolge erzielt werden können, werden verschiedene Kombinationstherapien mit unterschiedlichen Substanzen benötigt, mit denen es gelingt, die Remissionsdauer und das PFS zu verlängern. In den letzten Jahren wurden bereits effektive neue Therapien entwickelt, die es zwar nicht verhindern können, dass die Mehrzahl der Patienten auch zukünftig rezidiviert, aber neben einem verlängerten Gesamtüberleben (Abb. 1) immer bessere Raten des Komplettansprechens (complete response, CR) ermöglichen. 

Der Vergleich der Effektivität unterschiedlicher Therapien war lange Zeit schwierig, weil es keine einheitliche Definition des Ansprechens gab. Die IMWG hat daher Ansprechkriterien formuliert und standardisiert, die eine präzise Beurteilung der Ansprechqualität erlauben (9, 10). Danach wird in molekulare CR, stringente CR, CR, sehr gutes partielles Ansprechen (very good partial response, VGPR), partielles Ansprechen (partial response, PR), minimales Ansprechen (minimal response, MR), stabile Erkrankung (stable disease, SD) und progressive Erkrankung (progressive disease, PD) kategorisiert.

 

Tiefe des Ansprechens korreliert mit Therapieergebnis

Wie klinische Studien zeigten, besteht ein Zusammenhang zwischen der Tiefe des Ansprechens und dem Outcome der Behandlung: Patienten mit CR oder VGPR erreichten eine längere Ansprechdauer und ein längeres PFS bzw. Gesamtüberleben als Patienten mit geringerer Ansprechtiefe (11). Dieser Zusammenhang wurde zuerst bei neudiagnostizierten Patienten, die eine Hochdosis-Chemotherapie, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation, erhielten, und mittlerweile auch in der Rezidivsituation nachgewiesen (12, 13). So wurde bei Patienten, die durch eine Rezidivtherapie eine CR oder VGPR erzielten, ein signifikant längeres progressionsfreies Intervall (time to progression, TTP: 27,7 vs. 12,0 Monate; p<0,001) und ein signifikant längeres Gesamtüberleben (p=0,021) beobachtet als bei Patienten mit PR (12). In einer weiteren Studie war das Erreichen einer CR mit einem längeren behandlungsfreien Intervall (treatment-free interval, TFI) sowie einer längeren Zeit bis zum Beginn einer anderen Therapie (time to alternative therapy, TTAT) assoziiert als bei Erreichen einer VGPR oder PR (13).

 

Steigerung der Effektivität – nicht aber der Toxizität

Folglich sollten die Behandlungsziele gegenwärtig darin bestehen, die CR-Rate – und dadurch die TTP, das PFS und das Gesamtüberleben – zu verbessern, ohne die Toxizität der Behandlung zu erhöhen (14). Eine bestmögliche Remission hat zudem den Vorteil einer effektiven Symptomkontrolle und damit einhergehend einer besseren gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health related quality of life, HRQoL) – für MM-Patienten ein wichtiges Behandlungsziel, weil die HRQoL signifikant erniedrigt ist und sich im Krankheitsverlauf weiter verschlechtert (15). Über ein Drittel der Patienten einer prospektiven Studie sorgte sich um ihre zukünftige Gesundheit (15). Bei der Therapiewahl ist es daher wichtig, auch mit Blick auf die HRQoL, die Krankheits- und Lebenssituation der Patienten zu berücksichtigen (1).

Mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH

Dr. Günter Springer, Darmstadt
Literatur:

(1) Leitlinie Multiples Myelom der DGHO (2013) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/
guidelines/multiples-myelom/@@view/html/index.html

(2) Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol 2014; 15: e538-548.

(3) Pratt G, et al. Br J Haematol 2015: doi: 10.1111/bjh.13620.

(4) Cleveland Clinic Diseases & Conditions http:// my.clevelandclinic.org/health/diseases_conditions/hic_multiple_myeloma_and_other_plasma_cell_neoplasms_treatment (Zugriff am 03.09.2015)

(5) Surveillance Epidemiology and End Results (SEER). SEER Cancer Stat Fact Sheets: Myeloma; http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html (Zugriff am 16.09.2015).

(6) Vij R, et al. ASH Annual Meeting 2014; Abstract 1297.

(7) Hajek R Multiple Myeloma – A Quick Reflection on the Fast Progress, (2013) Kapitel 1; ISBN: 978-953-51-1083-5, InTech: http://www.intechopen.com/books/multiple-myeloma-a-quick-reflection-on-the-fast-progress/strategies-for-the-treatment-of-multiple-myeloma-in-2013-moving-toward-the-cure (Zugriff im Mai 2015).

(8) Kumar SK, et al. Blood. 2008;111(5):2516-2520.

(9) Durie BGM, et al. Leukemia 2006; 20: 1467-1473.

(10) Rajkumar SV, et al. Blood 2011; 117: 4691-4695.

(11) Suzuki K. Clin Exp Nephrol 2012; 16:659-671.

(12) Harousseau J-L, et al. Haematologica 2010; 95: 1738-1744.

(13) Niesvizky R, et al. Br J Haematol 2008; 143:46-53.

(14) Cejalvo MJ, et al. Expert Rev Hematol 2015; 9: 1-17.

(15) Mols F, et al. Eur J Haematol 2012; 89: 311-319.

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