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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Dezember 2015

Multiples Myelom: Elotuzumab verlängert signifikant progressionsfreies Überleben

Die Prognose von Patienten mit Multiplem Myelom hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert, die rezidivierte oder refraktäre Erkrankung ist jedoch nach wie vor eine Herausforderung. Mit Elotuzumab kann diese therapeutische Lücke möglicherweise geschlossen werden: Erstmals ließ sich mit einem monoklonalen Antikörper in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bei diesen Patienten ein signifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) in einer Phase-III-Studie erzielen.

Der in der Entwicklung am weitesten fortgeschrittene immunonkologische Ansatz in der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) ist die Immunaktivierung durch den humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper Elotuzumab. Der erste Vertreter der neuen Substanzklasse der immunstimulierenden Antikörper richtet sich gegen das Ziel-Antigen SLAMF7 (Signaling lymphocytic activation molecule family member 7) (1-3). Dieses Glykoprotein wird auf der Oberfläche von Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und Myelomzellen, nicht jedoch auf normalen Zellen exprimiert (1, 3).

 

Gezielte Aktivierung von NK-Zellen

Elotuzumab entfaltet einen dualen Wirkmechanismus, der einerseits zu einer direkten Stimulation der NK-Zellen führt und anderseits die Myelomzellen markiert, wodurch sie für die NK-Zellen erkennbar werden (Abb. 1) (1, 4). SLAMF7 vermittelt aktivierende Signale in NK-Zellen über eine Bindung an deren Adapterprotein EAT-2 (1). In Myelomzellen ist die SLAMF7-Signalübertragung gestört, da das Adapterprotein EAT-2 fehlt. Daher aktiviert Elotuzumab NK-Zellen, bewirkt jedoch keine Proliferation von Myelomzellen (1, 5, 6).

Abb. 1: Wirkmechanismus des monoklonalen Antikörpers Elotuzumab: Aktivierung der NK-Zellen und Markierung der Myelomzellen zur selektiven Elimination (Quelle: Bristol-Myers Squibb). ADDC=Antibody-dependent cellular cytotoxicity; NK-Zelle=Natürliche Killerzelle; SLAMF7=Signaling lymphocytic activation molecule family member 7
Abb. 1: Wirkmechanismus des monoklonalen Antikörpers Elotuzumab: Aktivierung der NK-Zellen und Markierung der Myelomzellen zur selektiven Elimination (Quelle: Bristol-Myers Squibb).

 

95% aller Myelomzellen exprimieren unabhängig von zytogenetischen Veränderungen SLAMF7. Die Bindung des monoklonalen Antikörpers Elotuzumab an SLAMF7 auf der Oberfläche von Myelomzellen führt zu einer Markierung der malignen Plasmazellen und somit zu einer Rekrutierung von aktivierten NK-Zellen. Die selektive Elimination der Myelomzellen findet letztendlich durch eine Antikörper-vermittelte Toxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) über den CD16-Signalweg statt (1, 4).

Elotuzumab ist mit der erfolgreich rekrutierten Phase-III-Studie der bisher am weitesten entwickelte monoklonale Antikörper in der Behandlung dieser hämato-onkologischen Erkrankung. Im Juli 2015 wurden die Anträge auf Marktzulassung und auf ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für die Behandlung von MM-Patienten mit mindestens einer Vortherapie bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) eingereicht.

 

ELOQUENT-2: Hoher Anteil an Hochrisikopatienten

Basis des Zulassungsantrags waren die Daten einer Interimsanalyse der randomisierten, offenen Phase-III-Studie ELOQUENT-2 nach einer Mindestnachbeobachtungszeit von 2 Jahren und dem Auftreten von mindestens 70% der Ereignisse (Stichtag 04.11.2014) (1, 7).

In der Untersuchung erhielten 646 Patienten im Alter von median 66 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom und 1-3 Vortherapien entweder Elotuzumab in Kombination mit der Standardtherapie Lenalidomid und Dexamethason (ELd; n=321) oder nur Lenalidomid und Dexamethason (Ld; n=325) als 28-tägige Zyklen bis zum Progress oder bis zur nicht akzeptablen Toxizität.

35% der Studienteilnehmer wiesen eine Resistenz gegenüber der zuletzt verabreichten Therapie auf, einschließlich gegenüber Bortezomib (22% der Patienten) und Thalidomid (10%). Insgesamt lag bei 32% der Patienten eine 17p-Deletion und bei 9% eine Translokation (t4;14) vor, was mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Damit umfasste die Population der ELOQUENT-2-Studie einen hohen Anteil von Hochrisiko-Patienten.

Koprimäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und die Gesamtansprechrate.

 

PFS: Relative Risikoreduktion von 30%

Unter Zugabe von Elotuzumab lebten Patienten mit 19,4 Monaten im Median signifikant länger progressionsfrei als Kontrollpatienten mit 14,9 Monaten (p<0,001) (1, 7). Nach einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten lebten 68% der Elotuzumab-Patienten 1 Jahr sowie 41% 2 Jahre ohne Progression, in der Kontrollgruppe waren es 57% bzw. 27% (Abb. 2). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion von 30%.

Abb. 2: ELOQUENT-2-Studie: Progressionsfreies Überleben bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (mod. nach (1)).
Abb. 2: ELOQUENT-2-Studie: Progressionsfreies Überleben bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (mod. nach (1)).

 

Der Benefit von Elotuzumab in Bezug auf das PFS zeigte sich über alle der wichtigsten Subgruppen, einschließlich der Studienteilnehmer über 65 Jahre, mit Resistenzen gegenüber der zuletzt verabreichten Therapie und einer prognostisch ungünstigen Zytogenetik sowie Erkrankung im Stadium III. Auch hinsichtlich der Gesamtansprechrate erwies sich die Antikörper-basierte Therapie als die überlegene Option (79% vs. 66%; p<0,001).

Diese Ergebnisse sind angesichts der Studienpopulation mit einem hohen Anteil prognostisch ungünstiger zytogenetischer Konstellationen auch im Vergleich zu den guten Phase-II-Ergebnissen als sehr positiv zu bewerten.

 

Günstiges Sicherheitsprofil

In der Studie konnte Elotuzumab bei 83% der Patienten in der vollen Dosis (≥ 90%) verabreicht werden, was die gute Verträglichkeit des Antikörpers bestätigt (1, 7).

Das Verträglichkeitsprofil stimmte mit dem bereits veröffentlichter Studien überein und ist insgesamt sehr gut. Es gab nur einen geringen Anstieg der unerwünschten Ereignisse (UE) durch die Ergänzung von Elotuzumab zur Therapie aus Lenalidomid und Dexamethason (1, 7).
 
Fazit: Die ermutigenden und vielversprechenden Ergebnisse der ELOQUENT-2-Studie bestätigen den neuen Wirkmechanismus von Elotuzumab, der das Immunsystem bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom direkt aktiviert. Durch die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason ergibt sich ein innovativer Therapieansatz, der die Präzision einer gezielten, immunbasierten Behandlung mit der Standard-Myelomtherapie vereint.


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb

Dr. med. Katrina Recker
Literatur:

(1) Lonial S et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2015;373:621-631.
(2) Roeven MW et al. Immunotherapeutic approaches to treat multiple myeloma. Hum Vaccin Immunother 2014;10:896-910.
(3) Hsi ED et al. CS1, a potential new therapeutic antibody target for the treatment of multiple myeloma. Clin Cancer Res 2008;14:2775-2784.
(4) Collins SM et al. Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother 2013;62:1841-1849.
(5) Guo H et al. Immune cell inhibition by SLAMF7 is mediated by a mechanism requiring src kinases, CD45, and SHIP-1 that is defective in multiple myeloma cells. Mol Cell Biol 2015;35:41-51.
(6) Pérez-Quintero LA et al. EAT-2, a SAP-like adaptor, controls NK cell activation through phospholipase Cγ, Ca++, and Erk, leading to granule polarization. J Exp Med 2014;211: 727-742.
(7) Lonial S et al. ELOQUENT-2: A phase III, randomized, open-label study of lenalidomide (Len)/dexamethasone (dex) with/without elotuzumab (Elo) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol 2015, 33 (suppl; abstr 8508).

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