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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Februar 2015

ASH 2014 - Die "Hot Topics":

Multiples Myelom, CML und Immunonkologie

Derzeit lässt sich in der Hämatoonkologie die Entwicklung mehrerer innovativer Therapieansätze mit Potenzial für ein verbessertes Überleben in fortgeschrittenen Tumorstadien verfolgen: So hat die FDA z.B. beim vorbehandelten, therapierefraktären oder rezidivierenden Multiplen Myelom (MM) einem Anti-SLAMF7-Antikörper sowie beim Hodgkin-Lymphom (HL) der immunonkologischen Therapie mit einem PD-1-Checkpoint-Inhibitor den Status "Break-through Therapy Designation" zuerkannt. Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) bereits etabliert. Bei der ASH-Jahrestagung wurden zwei Langzeitanalysen zur 1st- bzw. 2nd-Line-Therapie mit dem Zweitgenerations-TKI Dasatinib vorgestellt: Die 5- und 7-Jahres-Daten unterstreichen den Stellenwert der modernen TKI-Therapie für eine frühzeitige und anhaltende, tiefe Remission der CML.

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Eine "Breakthrough Therapy Designation" erhalten Substanzen, die mit Blick auf die vorläufige Datenlage und den Bedarf für neue Therapieoptionen bei mindestens einem klinisch relevanten Endpunkt eine wesentliche Verbesserung gegenüber den konventionellen Therapien erwarten lassen. Die FDA hatte im Mai 2014 diesen Status einem humanisierten Antikörper gegen SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule-F7) aufgrund der ersten vielversprechenden Phase-1b/2-Daten in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei MM-Patienten zuerkannt, die bereits eine oder mehr Therapielinien erhalten und ein Rezidiv entwickelt hatten. Die finalen Daten der Phase-1b/2-Studie wurden jetzt auf der ASH-Jahrestagung 2014 präsentiert und unterstützen die weitergehende Evaluation des IgG-Antikörpers in Phase-III-Studien (1). In einer Zusatzanalyse von Phase-1b-Daten wurden auch Patienten mit renalen Einschränkungen berücksichtigt, da bis zu 50% der Patienten mit einem MM eine Nierenbeteiligung aufweisen und auf neue, renal gut verträgliche Therapieoptionen angewiesen sind (2).

MM: Hoher "Medical Need"/ Innovative Therapieansätze

Das Glykomembranprotein SLAMF7 wird u.a. auf natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) sowie auf malignen Plasmazellen beim MM vermehrt exprimiert, nicht jedoch im gesunden Gewebe. Die Inhibition von SLAMF7 führt zu einer Elimination von primären MM-Zellen durch NK-Zellen, wobei diese indirekt über die "Antikörper-abhängige" zytotoxische Wirkung (ADCC, "antibody dependent cellular cytotoxicity") und möglicherweise auch direkt vermittelt wird (3). Weitere Antikörper-basierte Ansätze zur Verstärkung der NK-zellbasierten Anti-MM-Immunaktivität könnten Antikörper gegen KIRs (Killer cell immunoglobulin-like receptors) bieten: Das inhibitorische Rezeptorprotein ist an der Dämpfung der ADCC-Reaktion beteiligt. Präklinischen Untersuchungen zufolge lassen sich über eine Antagonisierung von KIRs möglicherweise synergistische Effekte zum Anti-SLAMF7-Inhibitor erzielen, die ebenfalls MM-Patienten zugute kommen könnten (4). Weiterhin sprechen Phase-1b-Daten, die während der ASH-Tagung zu einem neuen anti-Chemokinrezeptor-Antikörper gezeigt wurden, für die weitergehende Evaluation der gegen die CXCR4-CXCL12-Chemokinachse gerichteten Therapie beim therapierefraktären MM (5). Ein weiterer Ansatz ist ein humaner CD38-Antikörper (SAR650984), der die ADP-Ribosylcyclase von CD38, das beim multiplen Myelom auf der Zelloberfläche exprimiert wird, inhibiert und damit proapoptotisch auf Myelomzellen wirkt.

Bislang sind nur wenige aktuelle und prospektive Daten zum Therapiemanagement des MM im Praxisalltag verfügbar. Die laufende, multinational durchgeführte Studie PREAMBLE (Prospective Research Assessment in Multiple Myeloma: an Observational Evaluation, NCT01838512) evaluiert daher u.a. Therapiemuster und Outcome von MM-Patienten mit einem rezidivierten bzw. therapierefraktären Tumor (6). Geplant ist eine Teilnehmerzahl von 1.000 erwachsenen MM-Patienten, die im Vorfeld bereits behandelt wurden und bis zu 90 Tage vor oder 30 Tage nach Studieneinschluss eine auf Proteasominhibitor-(PI-) und/oder auf immunmodulatorischen Substanzen-(IMiDs-)basierte Therapie begonnen haben.

Wie erste Zwischenanalysen bei 252 Patienten verdeutlichen, sind die meisten Patienten mit einem MM älter (medianes Alter 69 Jahre), rezidiviert (79%) und auf mehrere Therapielinien angewiesen. Während die Patienten unter der ersten, zweiten oder dritten Therapie vergleichbare Chancen hatten, ein Therapieansprechen zu erreichen (je 36%) sank der Anteil der Responder auf 18%, wenn mehr als drei Therapieversuche vorlagen. Die Chance auf ein progressionsfreies Überleben nahm mit der Zunahme der Therapielinien ebenfalls weiter ab (6).

CML-Therapie: Neue 5- und 7-Jahres-Daten mit Dasatinib

Mit der Etablierung der modernen TKI-Therapie lässt sich der Verlauf der CML heute in den meisten Fällen gut kontrollieren und die Lebenserwartung für die Mehrheit der Patienten nahezu normalisieren. Wie die finale Langzeitanalyse der Phase-III-Studie DASISION (Dasatinib versus Imatinib study in treatment-naive CML patients) bestätigte, sprachen Patienten unter der Erstlinientherapie mit Dasatinib (Sprycel®), einem TKI der zweiten Generation, schneller und tiefer an als unter Imatinib (7). Die Patienten unter Dasatinib (n = 259) erreichten höhere kumulative molekulare Ansprechraten als unter Imatinib (n = 260), wobei der Anteil der Patienten mit einer "guten molekulare Remission" (MMR) nach 5 Jahren signifikant höher war vs. Imatinib (76 vs. 64%; p = 0,0022) (Abb. 1). Das geschätzte Gesamtüberleben nach 5 Jahren lag bei 91% (87-94%) unter Dasatinib bzw. 90% (85-93%) unter dem Erstgenerations-TKI Imatinib. Dabei korrelierten BCR-ABL-Werte von ≤10% vs. >10% nach 3 Monaten sowohl unter Dasatinib als auch unter Imatinib mit höheren Überlebensraten nach 5 Jahren (progressionsfreies Überleben/Gesamtüberleben). Dabei hatten 86% der Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, den BCR-ABL-Meilenstein erreicht (vs. 64% unter Imatinib) (7).

 

 


Abb. 1: Finale DASISION-Daten: Kumulative Raten für eine gute molekulare Remission (MMR) unter Dasatinib weiter zunehmend und nach 5 Jahren signifikant höher vs. Imatinib (nach (7)).

Die bislang längste zur Sicherheit und Wirksamkeit eines TKI der zweiten Generation verfügbare Follow-up-Auswertung war ursprünglich als Dosisoptimierungsstudie (CA180-034) konzipiert worden (8): CML-Patienten in der chronischen Phase, die auf Imatinib nicht mehr ansprachen oder die Therapie nicht vertrugen, wurden auf vier verschiedene Therapieregime mit Dasatinib randomisiert (n = 670). Bei unzureichendem Therapieansprechen oder unerwünschten Nebenwirkungen war eine Dosisanpassung bzw. Auslassung oder Reduktion der Dosis erlaubt. Gemäß der aktuellen Langzeitanalyse erreichten die Patienten unabhängig von Dosierung und Therapieregime vergleichbar hohe progressionsfreie Überlebensraten bzw. Gesamtüberlebensraten sowie MMR-Ansprechraten (9). Nach einer explorativen Landmarkanalyse fielen die Gesamtüberlebensraten (72 vs. 56%) nach 7 Jahren signifikant höher aus, wenn die Patienten unter 100 mg Dasatinib einmal täglich nach 3 Monaten den BCR-ABL-Meilenstein von ≤10% vs. >10% erreicht hatten (p = 0,0374). Nach Angaben von Dr. Neil P. Shah, San Francisco, erwies sich die Zweitlinientherapie mit Dasatinib auch langfristig als insgesamt gut verträglich, wobei keine neuen Sicherheitssignale und die meisten der unerwünschten Ereignisse bereits in den ersten 24 Behandlungsmonaten aufgetreten seien.

Neuigkeiten beim Hodgkin-Lymphom

Noch relativ jung ist das Thema Immun-Checkpoint-Inhibition in der Hämatoonkologie: Die Mehrheit der klinischen Daten bei hämatologischen Tumoren stammt aus Phase-I-Studien. Dennoch gehörten die ersten Daten zum Langzeitüberleben aus der Sicht der Hämatoonkologen, das sich bei einigen rezidivierenden bzw. therapierefraktären hämatologischen Tumoren schon heute abzeichnet, zu den derzeit interessantesten Entwicklungen (10, 11). Beim klassischen, rezidivierten oder therapierefraktären Hodgkin-Lymphom wiesen die Phase-I-Daten mit einem PD-1-Checkpoint-Inhibitor auf ein hohes Ansprechen hin: Die Ergebnisse wurden noch im Dezember 2014 im "New England Journal of Medicine" veröffentlicht (11). Das klassische HL ist vermutlich durch eine genetisch determinierte Vulnerabilität für eine PD-1-Inhibition charakterisiert: Alle 23 HL-Patienten wiesen Tumore auf, die aufgrund einer genetischen Alteration auf Chromosom 9 (9p24.1) die PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 vermehrt exprimierten (10-12).

Dr. med. Yuri Sankawa

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

ASH-Press Briefing (6.12.2014) sowie Oral/Poster-Präsentationen während der 56. ASH-Jahrestagung, San Francisco


Literaturhinweise:

(1) Richardson PG et al. ASH 2014, San Francisco, Oral Session 653 (302).
(2) Berdeja J et al. ASH 2014, San Francisco, Session 653 (Poster 2119).
(3) Pazina T et al. ASH 2014, San Francisco, Session 652 (Poster 2092).
(4) Sola C et al. ASH 2014, San Francisco, Session 652 (Poster 4711).
(5) Ghobrial IM et al. ASH 2014, San Francisco, Session 653 (Poster 3483).
(6) Vij R et al. ASH 2014, San Francisco, Session 902 (Poster 1297).
(7) Cortes J et al. ASH 2014, San Francisco, Oral Session 632 (152).
(8) Shah NP et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3204-12.
(9) Shah NP et al. ASH 2014, San Francisco, Oral Session 520 (6512).
(10) ASH-Pressbriefing, 6.12.2014, San Francisco. NOVEL STRATEGIES DIRECT IMMUNE SYSTEM TO ATTACK RECURRENT, HARD-TO-TREAT BLOOD CANCERS.
(11) Armand P et al. ASH 2014, San Francisco, Oral Session 624 (289).
(12) Ansell SM et al. N Engl J Med. 2014 Dec 6. (Epub ahead of print).

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