Mittwoch, 20. September 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
07. Mai 2013

Müssen alle Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom eine Chemotherapie erhalten?

S. Buchholz, Universitätsfrauenklinik Regensburg.

Die prognostische Bedeutung von Tumorgröße, axillärem Nodalstatus, histologischem Typ, Grading, Alter, Menopausenstatus, peritumoraler Lymph- und Gefäßinvasion, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptorstatus, uPA/PAI-1, HER2 und basalzellartigem Tumortyp sind gut etabliert. Der wichtigste und stärkste Prognosefaktor im Hinblick auf Rezidiv und Überleben bei Patientinnen mit Mammakarzinom ist der axilläre Lymphknotenstatus. Die Anzahl befallener Lymphknoten korreliert direkt mit dem Risiko eines Rezidivs und mit dem Gesamtüberleben (1). Die aktuelle S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms empfiehlt bei nodal-positivem Mammakarzinom eine adjuvante Chemotherapie. In jüngerer Zeit gibt es Hinweise darauf, dass Patientinnen mit nodal-positiven Tumoren und ansonsten geringem Risiko, z.B. niedrigem Nodalbefall und einer vorteilhaften Tumorbiologie (Luminal A), eine günstige Prognose aufweisen und somit die Indikation einer adjuvanten Chemotherapie hinterfragt werden kann.

Anzeige:
 
 

Die Korrelation zwischen der Zahl der befallenen axillären Lymphknoten und der Überlebensrate belegen die Daten einer Beobachtungsstudie der NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) (1). Jedoch haben prä- und postmenopausale Patientinnen mit nur 1-3 positiven Lymphknoten ein geringes Rückfallrisiko (RR=1,63), das sich von dem der N0-Patientinnen nicht signifikant unterscheidet. Patientinnen mit 4 und mehr positiven axillären Lymphknoten zählen hingegen zur Gruppe mit einem hohen Rückfallrisiko (RR=2,78), das in den ersten 5 Jahren nach Diagnose besonders hoch ist. Das relative Risiko bei ≥ 10 positiven axillären Lymphknoten ist fast 4x so hoch wie bei N0-Status (RR=3,92) (Abb.1).

Abb. 1: Rezidivrisiko in Abhängigkeit vom Nodalstatus (nach (1)).
 

Dosisdichte Therapien führen v.a. bei Tumoren mit hohem Rezidivrisiko (≥ N4) zu besseren Behandlungsergebnissen gegenüber konventionellen Therapien. Die AGO-Studie von Möbus et al. (2) weist für die dosisdichte, dosiseskalierte sequenzielle adjuvante Chemotherapie mit Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid (ETC) gegenüber der konventionellen 3-wöchentlichen Chemotherapie einen klaren und langfristigen Vorteil auf. Auch noch nach 10 Jahren ist die dosisdichte, dosisintensivierte Chemotherapie dem Standard überlegen. Die 10-Jahres-Überlebensrate betrug 69% im Vergleich zu 59% unter Standardchemotherapie (p=0,007). Auch das krankheitsfreie Überleben (DFS) war bei den Frauen, die mit ETC behandelt wurden, signifikant besser als unter Standardtherapie (HR=0,74; 95%CI 0,63-0,87; p=0,00014). Diese Verbesserung war unabhängig von Nodalstatus, HER2- oder Östrogenrezeptorstatus.

Einen Hinweis darauf, dass Patientinnen mit niedrigem Nodalbefall (N1) kein einheitliches Risikoprofil haben und ein Teil von ihnen von einer Chemotherapie profitiert, lieferten die Ergebnisse der MIRROR-Studie (3). In dieser Kohortenstudie mit über 3.000 Patientinnen war das 5-Jahres-DFS sowohl bei Nachweis isolierter Tumorzellen als auch von Mikrometastasen im regionalen Lymphknoten ohne adjuvante Systemtherapie um 10% geringer als mit adjuvanter Systemtherapie.

Weitere prognostische Faktoren sind notwendig, damit die Risikogruppen besser differenziert werden können.

Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom

Ein bekannter, prognostisch günstiger Faktor ist der positive Hormonrezeptorstatus (HR+). Ein Standard für nodal-positive Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs in der Postmenopause ist die Chemotherapie plus einer endokrinen Therapie. Es besteht jedoch kein Konsens, ob die Hinzunahme der Chemotherapie einen Überlebensvorteil für alle Patientinnen bringt.

Eine Meta-Analyse der Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group (4), die alle Phase-III-Studien einschloss, in denen Chemotherapie plus Tamoxifen im Vergleich zu Tamoxifen allein bei HR+ Patientinnen mit 1-3 positiven Lymphknoten untersucht wurde, ergab für prämenopausale Frauen einen Überlebensvorteil durch die Chemotherapie, ältere Frauen hatten von der Chemotherapie jedoch nur einen marginalen Effekt.

In den meisten Phase-III-Studien, die in diese Meta-Analyse eingingen, wurde bei postmenopausalen Frauen CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluoruracil) als Chemotherapieregime eingesetzt, das den Anthrazyklin-basierten Regimen unterlegen sein könnte. Die prospektive Phase-III-Studie (SWOG 814) von Albain et al. (5) untersuchte das Anthrazyklin-basierte Chemotherapieregime CAF (Cyclophosphamid, Doxorubicin, 5-Fluorouracil) plus Tamoxifen im Vergleich zu einer Therapie mit Tamoxifen allein bei postmenopausalen Frauen. In dieser Studie zeigte sich in der Subgruppe von Frauen mit nur 1-3 befallenen Lymphknoten kein Vorteil durch die Hinzunahme der Chemotherapie in Bezug auf DFS und Gesamtüberleben (OS), während Frauen mit 4 oder mehr positiven axillären Lymphknoten von der Chemotherapie profitierten. Auch Patientinnen, die 65 Jahre oder älter waren, hatten von der Chemotherapie keinen signifikanten Vorteil.

Eingeschlossen waren in diese randomisierte Phase-III-Studie 1.558 postmenopausale Frauen mit HR+ und nodal-positivem Brustkrebs. Sie wurden in 3 Arme randomisiert und erhielten: A: Tamoxifen, B: CAF gefolgt von Tamoxifen (CAF-T), C: CAF und gleichzeitig Tamoxifen (CAFT). Die Behandlung mit Tamoxifen wurde über 5 Jahre fortgeführt. Von den 1.558 randomisierten Patientinnen waren 1.477 auswertbar.

Der primärer Endpunkt, das DFS, war in beiden CAF-Chemotherapiegruppen signifikant besser als in der Tamoxifengruppe. Das 10-Jahres-DFS betrug 57% vs. 48% unter Tamoxifen allein (HR=0,76; p=0,002) (Abb. 2). Auch der sekundäre Endpunkt, das OS, war signifikant verlängert in den kombinierten CAF-Chemotherapiearmen verglichen mit Tamoxifen allein (stratifizierter Log-rank Test: p=0,043). Der größte Benefit zeigte sich für das Schema CAF gefolgt von Tamoxifen (CAF-T).
 

Abb. 2: 10-Jahres-krankheitsfreies Überleben (DFS) in den kombinierten CAF/Tamoxifen-Armen versus Tamoxifen allein.
 

Auf eine Übertherapie von HR+ postmenopausalen Patientinnen mit 1-3 positiven axillären Lymphknoten weist eine kürzlich erschienene Arbeit von Hannouf et al. hin (6). Diese Studie verglich Patientinnen, die von 1995-1997 (n=156), von 2000-2002 (n=161) und 2003-2005 (n=171) diagnostiziert und therapiert wurden. Die 7-Jahres-Überlebensdaten waren vorhanden für die Gruppen 1995-1997 und 2000-2002. Zwischen 1995 und 1997 hatten nur 44 von den 156 Patientinnen eine adjuvante Chemotherapie erhalten im Vergleich zu 103 von 161 Patientinnen zwischen 2000 und 2002. Ein Vergleich beider Gruppen zeigt, dass der Zugewinn an DFS durch die häufiger verabreichte adjuvante Chemotherapie nicht signifikant war (HR=0,98; 95% CI: 0,64-1,4). Weitere, größere Studien sind notwendig, um dieses Ergebnis zu bestätigen.

Auch die ideale Dauer einer Chemotherapie von Frauen mit frühem Brustkrebs und einem niedrigen Risiko ist nicht bekannt. Die NSABP-B15-Studie verglich 6 Zyklen CMF mit 4 Zyklen AC (Doxorubicin, Cyclophospamid) und kam zu dem Ergebnis, dass beide Regime vergleichbar sind in ihrer Effektivität (7).

Die CALGB initiierte eine randomisierte Phase-III-Studie (CALGB 40101) und prüfte 4x AC vs. 6x AC vs. 4x T (Paclitaxel) vs. 6x T. Eingeschlossen waren 3.871 postmenopausale, HR+ Frauen, 94% waren N0, 6% hatten 1-3 positive Lymphknoten. Die Studie bestätigte, dass das klinische Outcome für diese Patientinnen unabhängig von der Therapiedauer ist und auch unabhängig davon, ob eine Kombinationstherapie (AC) oder eine Monotherapie mit Paclitaxel gegeben wird (8).

Oncotype DX®

Eine Möglichkeit, HR+ Patientinnen mit 0-3 positiven Lymphknoten in eine Gruppe mit niedrigem und eine Gruppe mit hohem Rezidivrisiko einzuteilen, bietet der 21 Gene Recurrence Score Assay (Oncotype DX®). Die prädiktive Aussagekraft von Oncotype DX® beim Östrogenrezeptor(ER)-positiven, nodal-negativen Mammakarzinom wurde anhand von Tumorproben von Patientinnen aus der NSABP-20-Studie validiert. Für Patientinnen mit niedrigem Recurrence Score (RS) reicht eine adjuvante Hormontherapie aus. Patientinnen mit einem hohen RS profitieren signifikant von einer zusätzlichen adjuvanten Chemotherapie.

Für das nodal-positive, ER+ Mammakarzinom bestätigten Untersuchungen mit Tumorproben aus der Phase-III-Studie S8814 der SWOG-3-Studie den RS als prognostischen und prädiktiven Marker (9).

Im Rahmen der Plan-B-Studie der Westdeutschen Studiengruppe wurden unter den Frauen, die für eine adjuvante Chemotherapie in Frage kamen, 20% mit hormonsensiblen Tumoren und einer Niedrig-Risiko-Konstellation anhand des Oncotype DX® Tests identifiziert. Ihnen wurde freigestellt, sich für oder gegen eine Chemotherapie zu entscheiden. 88% der Betroffenen entschieden sich gegen die Chemotherapie. In der Nachfolgestudie ADAPT werden sowohl die persönlichen Risikofaktoren als auch das vorhergesagte Therapieansprechen berücksichtigt, um jeder Patientin eine individuelle, optimierte Therapie anzubieten. Ziele dieser Studie sind die Untersuchung der Wirksamkeit und der Verträglichkeit der verabreichten Therapien sowie die Verteilung der Risikoprofile.

Triple-negativer Brustkrebs

Anders als beim HR+ Brustkrebs scheint beim triple-negativen Brustkrebs (TNBC) die Anzahl der befallenen Lymphknoten (1-3 oder ≥ 4) für die Prognose nicht relevant zu sein. Das ergab eine große Kohortenstudie von Hernandez-Aya et al. (10) mit 1.711 Patientinnen, bei denen zwischen 1980 und 2009 ein TNBC diagnostiziert wurde. Sie wurden stratifiziert nach Tumorgröße und Nodalstatus.

Nach einem medianen Follow-up von 53 Monaten (0,7-317 Monate) waren 614 Todesfälle und 747 Rezidive zu verzeichnen. Das 5-Jahres-OS lag für nodal-negative Patientinnen bei 80%, bei Patientinnen mit 1-3 positiven LK (N1) bei 65%, bei 48%, wenn 4-9 LK positiv waren (N2) und bei 44% bei ≥ 10 positiven Lymphknoten (N3). Die 5-Jahres-rezidivfreien Überlebensraten beliefen sich auf 67% (N0), 52% (N1), 36% (N2), und 33% (N3). Zwischen N0 und N+ war im OS und rezidivfreien Überleben ein signifikanter Unterschied (p<0,001). Kein signifikanter Unterschied ergab sich beim Vergleich von N1 mit N2 und N3 im OS und rezidivfreien Überleben, und dies unabhängig von der Tumorgröße.

Genomic grade index


Ein wichtiger prognostischer Faktor ist das histologische Tumorgrading. Ein hoher Tumorgrad ist ein schlechter prognostischer Faktor und mit einem geringeren OS assoziiert, aber gleichzeitig mit einem besseren Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie. Als prognostischer und prädiktiver Faktor ist das histologische Grading jedoch wegen der nicht ausreichenden Reproduzierbarkeit für die klinische Anwendung nur bedingt geeignet, v.a. bei Tumoren mit intermediärem Grad.

Wie der RS kann der Genomic Grade Index (GGI) möglicherweise erkennen, welchen Patientinnen künftig eine adjuvante Therapie erspart werden könnte. Der GGI drückt den histologischen Grad auf Basis der Expressionsmuster von 97 verschiedenen Genen aus. Liedtke et al. (11) wiesen mit Genexpressionsprofilen der Tumorgewebeproben von 229 Patientinnen nach, dass ein hoher GGI mit einer erhöhten Ansprechrate auf eine neoadjuvante Therapie assoziiert ist, und zwar bei HR-positiven/HER2-negativen und HR-negativen/HER2-negativen (triple-negativen) Patientinnen. Ein hoher GGI ist auch ein Prädiktor für ein schlechteres OS von Patientinnen mit triple-negativen Tumoren. Der GGI kombiniert mit klinischen Parametern hat eine Vorhersagegenauigkeit für das pathologische Ansprechen auf eine Chemotherapie von 71% (95%CI 67,7%-74,2%). Die Mehrzahl der TNBC hat einen hohen GGI. Bei den Frauen mit HR-positiven/HER2-negativen Tumoren können 2 Risikogruppen definiert werden.

Überexpression von VEGFR-1 mRNA

Die Bestimmung von VEGFR-1 (Vascular endothelial growth factor receptor-1) mRNA im peripheren Blut bietet eine weitere Möglichkeit der Risikoabschätzung bei TNBC und luminalen Tumoren. Kosaka et al. (12) bestimmten mit real-time reverse Transcriptase-PCR den VEGFR-1-mRNA-Rezeptorstatus bei 515 Patientinnen mit Brustkrebs und 25 Kontrollen und korrelierten sie mit verschiedenen klinischen Parametern. Sie fanden höhere VEGFR-1-mRNA-Level bei Frauen mit Brustkrebs als in der Kontrollgruppe (0,25 +/- 1,76 vs. 0,03 +/+ 0,05; p<0,05). Höhere VEGFR-1-mRNA-Level korrelierten mit der Tumorgröße, Lymphknotenmetastasen und klinischem Stadium. Stadium I: 0,12 +/- 0,53 (n=115); Stadium II: 0,12 +/- 0,64 (n=316); Stadium III: 1,18 +/- 3,97 (n=38). Auch war das OS der Patientinnen mit höherer VEGFR-1-mRNA-Expression kürzer als das der Patientinnen mit einer niedrigen Expression.

Six1-Expression in luminal-like Subtypen

Six1 ist ein Transkriptionsfaktor, der zur Six-Familie von Homeoproteinen gerechnet wird, die in der Embryogenese stark exprimiert werden. Bei Mäusen führt das Fehlen von Six1 zu der Reduktion oder dem Verlust verschiedener Organe als Ergebnis einer verminderten Proliferation und vermehrten Apoptose. Die Six1-Expression korreliert mit einer schlechten Prognose beim luminalen Brustkrebs, v.a. beim Luminal-B-Subtyp (13).

Fazit

Die Ära der Chemotherapie für alle Mammakarzinompatientinnen scheint vorbei. Dennoch ist sie ein wichtiger Bestandteil in der Therapie des Mammakarzinoms. Die sich in der Etablierung befindlichen Genexpressionsanalysen werden derzeit in prospektiven Studien überprüft. Es bleibt abzuwarten, ob diese Methoden der pathologisch klinischen Risikoeinteilung überlegen sind. Ziel muss es bleiben, diejenige Patientin zu identifizieren, die von einer Therapie profitiert.
 

 

PD Dr. med. Stefan Buchholz

Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg

Tel.: 0941/7823 410
Fax: 0941/7823 415
E-Mail: sbuchholz@caritasstjosef.de



Abstract

S. Bucholz, Universitätsklinik Regensburg

Tumor size and axillary nodal status have the highest prognostic impact. Other than that histological subtype, Grading, age of the patient and the hormone receptor status are relevant prognostic parameters. In terms of recurrence the nodal status correlates with the survival. If the patient has a positive nodal status the German S3 breast cancer guideline recommend a cytotoxic treatment. But there is emerging evidence that not all patients with positive axillary lymphnodes have a benefit of chemotherapy.

Keywords: breast cancer, nodal status, histological subtype, lymphnodes



Literaturhinweise:

(1) Fisher ER, Constantino J, Fisher B, et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol 4). Discriminants for 15-year survival. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Investigators. Cancer 1993; 71(6S):2141-50.
(2) Möbus V, Schneeweiss A, du Bois A, et al. Ten year follow-up analysis of intense dose-dense adjuvant ETC (epirubicin, paclitaxel and cyclophosphamide) confirms superior DFS and OS benefit in comparison to conventional dosed chemotherapy in high-risk breast cancer patients with ≥ 4 positive lymph nodes. Cancer Res 2012; 72(24S):S3-4.
(3) de Boer M, van Deurzen CHM, van Dijck JAAM, et al. Micrometastases or isolated tumor cells and the outcome of breast cancer. N Engl J Med 2009;361:653-63.
(4) Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet. 2005; 365:1687-1717.
(5) Albain K. A Randomized trial of adjuvant chemotherapy and tamoxifen timing in postmenopausal, endocrine-responsive, node-positive breast cancer. Lancet. 2009; 374(9707):2055-2063.
(6) Hannouf MB, Brackstone M, Xie B, et al. Evaluating the efficacy of current clinical practice of adjuvant chemotherapy in postmenopausal women with early-stage, estrogen or progesterone receptor-positive, one-to-three positive axillary lymph node, breast cancer. Curr Oncol 2012; 19(5):e319-28.
(7) Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 1990; 8:1483-1496.
(8) Shulman LN, Cirrincione CT, Berry DA, et al. Six cycles of doxorubicin and cyclophosphamide or paclitaxel are not superior to four cycles as adjuvant chemotherapy for breast cancer in women with zero to three positive axillary nodes: cancer and leukemia group B 40101. J Clin Oncol 2012; 30(33):4071-4076.
(9) Albain K. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol. 2011;11(1):55-65.
(10) Hernandez-Aya LF, Chavez-Macgregor M, Lei X, et al. Nodal status and clinical outcomes in a large cohort of patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 29(19):2628-2634, 2011.
(11) Liedtke C, Hatzis C, Symmans WF, et al. Genomic grade index is associated with response to chemotherapy in patients with breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27(19):3185-91.
(12) Kosaka Y, Kataoka A, Yamaguchi H, et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 mRNA overexpression in peripheral blood as a useful prognostic marker in breast cancer. Breast Cancer Res. 2012; 14:R140.
(13) Iwanaga R, Wang C-A, Micalizzi DS, et al. Expression of Six1 in luminal breast cancers predicts poor prognosis and promotes increases in tumor initiating cells by activation of extracellular signal-regulated kinase and transforming growth factor-beta signaling pathways. Breast Cancer Res 2012; 14:R100.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017