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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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30. Mai 2016

Molekulare Subtypen und individualisierte Therapieentscheidungen

Interview mit Prof. Dr. Nadia Harbeck, Brustzentrum der Universität München.

Seit Längerem wird nun schon bei der Behandlung des Mammakarzinoms von Experten darüber diskutiert, wie man Unter- oder Übertherapien vermeiden kann. Der Stellenwert der Chemotherapie bleibt nach wie vor erhalten, jedoch können mit Hilfe von Genexpressionstests Patientinnen mit einem Niedrigrisiko zuverlässig identifiziert werden. In diesen Fällen könne auf eine Chemotherapie verzichtet werden, wie Frau Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE erklärte. Sie kommentiert auch die Überlegungen bezüglich der Einteilung in neue Subtypen, die durch das immer genauere molekulare Verständnis der Erkrankung zur Debatte stehen.
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JOURNAL ONKOLOGIE: Frau Prof. Harbeck, ist die Einteilung in die 4 molekularen Subtypen – Luminal-A-like, Luminal-B-like, HER2-positiv (non-luminal) und Basal-like – noch „zeitgemäß“?

Harbeck:
Ja, allerdings wird der molekulare Subtyp in der Praxis meist nicht direkt bestimmt, sondern die Tumoren werden indirekt über Immunhistochemie klassifiziert. Wir sprechen in der Klinik eigentlich von Luminal A und B – also Hormonrezeptor(HR)-positiv, HER2-negativ mit entweder niedriger (Luminal A) oder hoher (Luminal B) Proliferationsrate. Der Basal-like-Typ entspricht in etwa dem triple-negativen Subtyp – also HR-negativ und HER2-negativ –, und dann gibt es noch die HER2-positiven Tumore, die immunhistochemisch oder per FISH-Analyse bestimmt werden. Wir denken also in diesen Kategorien, können aber die molekularen Subtypen nicht genau zuordnen, es sei denn, man verwendet entsprechende Genexpressionstests. Das wäre zum Einen der Prosigna®-Test und zum Anderen der Blueprint®-Test, ein Ergänzungsmodul des Mammaprint®-Tests. Diese Tests führt man aber eigentlich nur durch, wenn man das Rückfallrisiko bestimmen will.

JOURNAL ONKOLOGIE: Kann der HR-positive und HER2-positive („triple-positive“) Brustkrebs als eigener Subtyp definiert werden? Und gibt es hier Änderungen im therapeutischen Vorgehen im Vergleich zu früher?

Harbeck:
Ich bin davon überzeugt, dass es bei der HER2-positiven Erkrankung diese 2 Subtypen gibt – den HR-positiven und den HR-negativen. Und dass diese beiden Subtypen unterschiedlich behandelt werden sollten. Aber im Moment ist es so, dass beim frühen wie auch beim fortgeschrittenen HER2-positiven Mammakarzinom der Standard ganz klar immer eine Chemotherapie zusammen mit einer Anti-HER2-Therapie ist. Die HER2-positive Erkrankung wird wohl immer eine sehr chemosensitive Erkrankung bleiben. Frau Prof. Ulrike Nitz, Mönchengladbach, wird auf dem ASCO 2016 Daten aus der ADAPT-Studie vorstellen, die zeigen, wie wichtig Chemotherapie bei der HER2-positiven HR-negativen Erkrankung ist. Auf dem SABCS 2015 konnte ich Daten der WSG ADAPT HER2+ HR+ (triple-positive) Studie vorstellen, die nahe legen, dass bei triple-positiven Mammakarzinomen mit weniger Chemotherapie, aber einer Anti-HER2-Blockade gemeinsam mit einer endokrinen Therapie die Aggressivität der Behandlung gesenkt werden kann, ohne die Effektivität zu beeinträchtigen. Außerhalb von Studien würde ich das im Moment allerdings noch nicht empfehlen. Derzeit werden diesbezüglich weitere Studienkonzepte aufgelegt, um diesen Patientinnen gerade in der (neo-)adjuvanten Situation eine Übertherapie durch zuviel Chemotherapie zu ersparen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie gut sind die Möglichkeiten, eine Unter- oder Übertherapie zu vermeiden?

Harbeck:
Es ist uns mittlerweile bewusst, dass wahrscheinlich zu viele Patientinnen mit frühem Brustkrebs in der Vergangenheit chemotherapiert wurden. Gerade die Luminal-A-Tumoren mit weniger als 4 befallenen Lymphknoten benötigen keine Chemotherapie, und das betrifft in der Regel einen großen Anteil unserer Patientinnen. Wir sollten jetzt aber nicht den Fehler machen und Therapieentscheidungen nach dem Bauchgefühl treffen, nur um ggf. Übertherapien zu vermeiden, denn das kann ganz schnell dazu führen, dass wir Patienten untertherapieren. Wichtig ist es, die Tumoren besser zu klassifizieren, und da helfen uns bei Patientinnen mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten die Genexpressionsanalysen. Es gibt 4 Tests, die wir auch in den AGO-Leitlinien empfehlen (Tab. 1). Im Moment haben wir das Gefühl, dass zu viele Patientinnen unnötig mit Chemotherapie versorgt werden. Aber mir ist ganz wichtig, dass man nicht einfach denkt, man kann bei einer Patientin mit bis zu 3 positiven Lymphknoten und HR-positivem/HER2-negativem Tumor keine Chemotherapie geben, sondern dass man sich die Biologie der Erkrankung näher ansieht. Zu 2 der 4 Genexpressionstests liegen prospektive Daten aus großen klinischen Studien vor, das ist zum Einen zum Mammaprint®-Test – dazu wurden vor Kurzem die Ergebnisse der MINDACT-Studie vorgestellt – und zum Anderen zum Oncotype DX®-Test – mit Daten aus der TAILORx-Studie zum Niedrigrisiko-Arm (nodal-negative Patientinnen) und aus der WSG-PlanB-Studie (Patientinnen entweder nodal-negativ oder mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten). Diese Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass die anhand der Tests in die Niedrigrisiko-Gruppe eingeteilten Patientinnen eine exzellente Prognose mit einem krankheitsfreien Überleben von etwa 95% nach 5 Jahren haben, und dass der Verzicht auf eine Chemotherapie bei so einer Niedrigrisiko-Situation sicherlich zu verantworten ist. Ob die Hochrisiko-Patienten auf eine Chemotherapie besonders gut ansprechen, lässt sich allerdings aus diesen Studien nicht ableiten. Für die anderen beiden Tests – Prosigna® und Endopredict® – gibt es retrospektive Daten aus großen Studien, die ebenfalls zeigen, dass mit ihrer Hilfe die Patientinnen zuverlässig einer Niedrigrisiko-Gruppe mit exzellenten Heilungschancen zugeordnet werden können.
 
Tab. 1: Kommerziell erhältliche Genexpressionstests, modifiziert nach den AGO-Empfehlungen 2016.
Tab. 1: Kommerziell erhältliche Genexpressionstests..


JOURNAL ONKOLOGIE: Standard beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) sind Anthrazyklin- und Taxan-haltige Regime mit Carboplatin oder PARP-Inhibitoren bei BRCA-Mutation als Option. Inzwischen weiß man, dass das TNBC in viele molekulare Subtypen aufgeteilt werden kann. Welche neuen Erkenntnisse gibt es und welche möglichen Therapieansätze leiten sich daraus ab?

Harbeck:
Für das frühe TNBC, also wenn keine Metastasen vorliegen, haben wir gerade erst die Leitlinien dahingehend geändert, dass man Anthrazykline und Taxane als Chemotherapie auf jeden Fall geben sollte, und dies möglichst schon neoadjuvant, weil wir wissen, dass die Patientinnen, die darauf gut ansprechen, auch exzellente Heilungschancen haben. Aber auch der Einsatz von Platin ist hier sinnvoll und erhöht nach den Ergebnissen der deutschen GeparSixto-Studie auch die Wahrscheinlichkeit, die nächsten Jahre krankheitsfrei zu überleben. Das können die anderen, internationalen Studien allerdings bis jetzt noch nicht bestätigen. Deshalb ist der Einsatz von Platin bei der frühen Erkrankung meiner Meinung nach etwas, worüber man die Patienten aufklären muss im Alltag. Man muss es nicht geben, aber wenn die Patientin ein maximales Schutzbedürfnis hat, kann man es anbieten. Meistens wird bei uns in Deutschland mit 4x EC (Epirubicin+Cyclophosphamid), gefolgt von 12x Paclitaxel weekly therapiert, und es gibt die Option, Carboplatin mit AUC5 alle 3 Wochen oder AUC2 jede Woche dazuzugeben. PARP-Inhibitoren sind außerhalb von Studien noch nicht indiziert. Es gibt beim Brustkrebs noch keine Daten, die den Einsatz in der Routine rechtfertigen würden, aber es laufen dazu aktuell Studien, wie z.B. die OLYMPIA-Studie für Patientinnen mit BRCA-Mutationen nach abgeschlossener Chemotherapie.

Der zweite Teil der Frage bezieht sich auf die Subtypen, die von einer Arbeitsgruppe in Nashville beschrieben worden sind (1). Wir wissen mittlerweile, dass sich das TNBC aus mehreren Subtypen zusammensetzt: Es gibt u.a. einen Androgenrezeptor-positiven Subtyp, einen sehr entdifferenzierten Subtyp und einen Immunsubtyp. Letzterer zeichnet sich durch eine starke Immuninfiltration aus. Das sind alles Grundlagen für Therapieansätze, die wir in Zukunft verfolgen wollen, aber im Moment hat das für die klinische Routine noch keine Relevanz. Aber es laufen derzeit Studien in der metastasierten Situation und auch im neoadjuvanten Setting zu PARP-Inhibitoren, zu Androgenrezeptor-Inhibitoren, oder auch zu Immuntherapien wie beispielsweise mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren. Obwohl dies momentan im Alltag noch nicht relevant ist, sollten unsere Kollegen es im Kopf behalten, denn es wird sich in den nächsten Jahren sicher einiges ändern in der Behandlung des TNBC.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Rolle wird Ihrer Meinung nach das Next Generation Sequencing bei Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms in Zukunft einnehmen?

Harbeck:
Das Next Generation Sequencing bietet hervorragende Möglichkeiten, Tumoren und auch ihre Metastasen eingehender zu klassifizieren. Es erweitert unser Verständnis für die Evolution eines Tumors – die Entwicklung vom Primärtumor zur Metastase –, nur sehe ich im Moment beim Mammakarzinom außerhalb von Studien noch keine klinische Relevanz. Das liegt zum Einen daran, dass wir eine Heterogenität im Tumor haben und auch in den Metastasen verschiedene Genexpressions- und auch Mutationsprofile finden. Damit ist nicht klar, ob man die Erkrankung zum Stillstand bringen kann, wenn man eine einzige nachgewiesene Mutation hemmt. Es gibt bereits einige zielgerichtete Medikamente in der metastasierten Situation, wie z.B. den mTOR-Inhibitor Everolimus, oder auch CDK4/6-Inhibitoren. Es hat sich in den ganzen klinischen Zulassungsstudien aber nicht gezeigt, dass Patientinnen mit einem putativen Biomarker, also einer Mutation in einem Signalweg, mehr von einer bestimmten zielgerichteten Therapie profitieren als jene ohne diese Mutation. Insofern ist beim Mammakarzinom der Rückschluss vom Nachweis einer Mutation durch z.B. Next Generation Sequencing und einem neuen Medikament noch nicht gegeben. Darüber hinaus gibt es auch gute Untersuchungen von Kollegen aus Frankreich, die gezeigt haben, dass nach einer Analyse durch Next Generation Sequencing nur ein Bruchteil – in der einen Studie waren es nur 4% – tatsächlich von einer entsprechenden zielgerichteten Therapie profitiert. Das heißt, man kreiert sehr viele Daten, aber wie man diese in den klinischen Alltag einbindet, ist noch unklar. Daher würde ich momentan beim Brustkrebs außerhalb von Studien von Next Generation Sequencing abraten.

Vielen Dank für das Gespräch!
Literatur:
(1) Lehmann BD et al. J Pathol 2014;232(2):142-50.
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