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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2016

Molekulare Diagnostik der Myelodysplastischen Syndrome – Ausblicke für die Prognose und Therapiewahl

F. Thol, M. Heuser, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Medizinische Hochschule Hannover.

In den letzten Jahren konnte in der Gruppe der Myelodysplastischen Syndrome (MDS) durch die Einführung von Next Generation Sequencing eine große Anzahl an rekurrent mutierten Genen identifiziert werden. Es sind bislang weit über 40 rekurrent mutierte Gene bei MDS-Patienten bekannt. Genmutationen beim MDS betreffen besonders häufig Gene des Splicing-Apparats und der DNA-Methylierung. Diese Mutationen können uns auch bei der Einschätzung der Prognose von Patienten unabhängig vom IPSS (International Prognostic Scoring System) behilflich sein. Während beispielsweise Mutationen in SF3B1 zu einer günstigen Prognose der Patienten beitragen, sind andere Mutationen des Splicing-Apparats mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert. Erste Daten zeigen zudem, dass Mutationen prädiktive Marker für das Therapieansprechen sein können. Des Weiteren übt die Anzahl an Mutationen einen Einfluss auf die Prognose aus. Eine wichtige Aufgabe wird es sein, den Einfluss der Prognose von molekularen Markern mit anderen Prognose-Scores zu vereinen.
Molekulargenetische Aberrationen bei MDS

Die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle. Ihnen gemein sind Dysplasien und Ineffizienz der Hämatopoese mit einer hohen Transformationsrate in die akute myeloische Leukämie (AML). Zytogenetische Aberrationen finden sich bei ca. 50% der MDS-Patienten, von denen einzelne für MDS charakteristisch sind, z.B. del(5q), del(20q). Die Zytogenetik alleine reicht aber nicht aus, um die Pathogenese und Heterogenität der MDS zu erklären.

In den letzten Jahren führte die Einführung des Next Generation Sequencing (Hochdurchsatzsequenzierung) sowohl in Form des Whole Genome Sequencing (Sequenzierung des gesamten Genoms) als auch des Exome Sequencing (Sequenzierung des Exoms), also der exprimierten Gene, zur Entdeckung von zahlreichen rekurrenten Mutationen bei Patienten mit MDS. Es sind nun weit über 40 rekurrent mutierte Gene bei Patienten mit MDS bekannt (1, 2). Während man zytogenetische Aberrationen bei nur etwa der Hälfte der Patienten findet, lässt sich zumindest eine dieser bekannten Genmutationen bei mindestens 80-90% der MDS-Patienten nachweisen (1, 2). Damit werden für die meisten MDS-Patienten nun molekulare Marker gefunden.

Die Mutationslandschaft bei MDS-Patienten ist sehr heterogen. Wichtig ist jedoch, dass die häufig mutierten Gene in Anlehnung an ihre Funktion in biologische Gruppen eingeteilt werden können. So sind vor allem folgende Gruppen von Genen bei MDS-Patienten von Mutationen betroffen:
- Gene des Splicing-Apparats (z.B. SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2)
- Gene der DNA-Methylierung (z.B. TET2, DNMT3A, IDH1, IDH2)
- Gene für Transkriptionsfaktoren (z.B. RUNX1)
- Gene des Chromatinremodellings (z.B. ASXL1, EZH2)
- Gene für Rezeptoren/Kinasen (z.B. MPL, FLT3)
- Cohesingene (z.B. STAG2, SMC3, SMC1A, RAD21).

Die am häufigsten mutierten Gene beim MDS gehören zur Gruppe des Splicing-Apparats und der DNA-Methylierung (Abb. 1) (1, 2). Einige dieser Gene, wie z.B. SF3B1, weisen eine besonders hohe Mutationsrate in bestimmten WHO-Typen des MDS auf. So findet man SF3B1-Mutationen vor allem bei Patienten mit refraktärer Anämie und Ringsideroblasten (RARS) (3, 4).

 
Abb. 1: Übersicht über die beim MDS mutierten Gene. Besonders häufig mutierte Gene beim MDS sind am RNA-Splicing und an der epigenetischen Modifikation beteiligt.
Abb. 1: Übersicht über die beim MDS mutierten Gene. Besonders häufig mutierte Gene beim MDS sind am RNA-Splicing und an der epigenetischen Modifikation beteiligt.


Die Beschreibung von Genmutationen beim MDS hilft, die Heterogenität der Erkrankung besser zu beschreiben. Doch die wichtige Frage für den Kliniker bleibt, wie wir unsere Kenntnisse über diese Genmutationen zum Nutzen der Patienten einbringen können.

Hier lassen sich drei wesentliche Anwendungsbereiche nennen: Diagnostik, Risikostratifizierung bzw. Prognoseabschätzung und Therapiefindung.


Mutationen für die Diagnostik

Die Einführung der molekulargenetischen Untersuchung bei MDS hat nicht nur unser Verständnis über die Genese dieser Erkrankung maßgeblich erweitert, sondern auch neue Wege für die Diagnostik aufgezeichnet.

Die zytologische Diagnostik ist weiterhin ein unabdingbarer Bestandteil für die Diagnose der myelodysplastischen Syndrome. Hier richtet sich die Diagnostik nach den Basiskriterien und MDS-bezogenen Kriterien entsprechend der International Working Conference 2007. Eine konstante Zytopenie (1-3 betroffene Zellreihen: Hämoglobin < 11 g/dl, Neutrophile < 1,5 Tsd/µl, Thrombozyten < 100 Tsd/µl), ohne dass andere Ursachen für die Zytopenie vorliegen, gehört zu den diagnostischen Basiskriterien. Weitere Kriterien für die Diagnose des MDS sind dysplastische Veränderungen bei ≥ 10% der Zellen einer oder mehrerer Zellreihen, das Vorliegen von Ringsideroblasten, eine Blastenvermehrung von 5-19% sowie typische chromosomale Veränderungen im Karyotyp (z.B. del(20q)). Allerdings können diese zytologischen Kennzeichen zum Teil auch ohne primär hämatologische Erkrankungen auftreten. So finden sich Dysplasien der Hämatopoese auch beispielsweise bei Patienten mit Alkoholabusus, Virusinfektion oder unter bestimmten Medikamenteneinnahmen (z.B. Immunsuppressiva). Bei diesen sekundären bzw. reaktiven Formen der Dysplasien würde man nicht das Auftreten von MDS-spezifischen Mutationen erwarten. MDS-charakteristische Mutationen können somit zur Abgrenzung von reaktiven Knochenmarkdysplasien in speziellen Fällen dienlich sein. So spricht beispielsweise der Nachweis einer SF3B1-Mutation gegen eine virusbedingte Dysplasie der Hämatopoese und für das Vorliegen eines MDS. Hier ist jedoch zu bedenken, dass der Nachweis einer Mutation nicht für die Diagnose eines MDS ausreicht. So konnte gezeigt werden, dass mit zunehmendem Alter auch bei gesunden Menschen MDS-charakteristische Mutationen (z.B. DNMT3A, TET2, ASXL1) auftreten können (5, 6). Dies wird mit einer Häufigkeit von ca. 10% in der 8. Lebensdekade beschrieben. Um diese klonale Hämatopoese von MDS und anderen Knochenmarkerkrankungen abzugrenzen, wurde der Begriff der klonalen Hämatopoese unbestimmten Potentials (CHIP = clonal hematopoiesis of indeterminate potential) eingeführt (7). CHIP ist definiert durch den Nachweis dieser Mutationen bei Fehlen von Dysplasien oder Blasten, die eine hämatologische Neoplasie definieren. Hier zeigen sich folglich Mutationen bei ansonsten gesunden Patienten, die auch keinen Hinweis auf Dysplasien im Knochenmark haben, jedoch ein erhöhtes Risiko für die Transformation in eine hämatologische Neoplasie (ca. 0,5-1% pro Jahr) aufweisen. Zusammenfassend lässt sich somit festhalten, dass der Nachweis von Mutationen für die Diagnostik des MDS zur Abgrenzung von reaktiven/sekundären Dysplasien der Hämatopoese hilfreich sein kann, immer aber auch in Zusammenschau mit anderen Kriterien (Zytopenie, Zytologie, Zytogenetik) interpretiert werden muss.


Risikostratifizierung

Die Myelodysplastischen Syndrome sind nicht nur morphologisch eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen, sondern zeichnen sich auch dadurch aus, dass die Prognose der Patienten sehr variabel sein kann. So gibt es Patienten, die über Jahre oder Jahrzehnte eine stabile Erkrankung ohne Progress zur AML aufweisen, während andere Patienten bereits nach einem kurzen Zeitraum einen Übergang des MDS in die AML entwickeln. Eine Risikostratifizierung ist nicht nur für die Beratung des Patienten, sondern auch für die Therapiefindung entscheidend. 1997 wurde durch Greenberg und Kollegen das sog. International Prognostic Scoring System (IPSS) eingeführt (8). Dieser Score berücksichtigt Karyotyp, Blastenanteil im Knochenmark sowie Anzahl der Zytopenien. Der IPSS untergliedert damit Patienten in vier Risikogruppen (niedrig, intermediär 1, intermediär 2 und hohes Risiko). Überarbeitet wurde der IPSS im Jahre 2012 erneut durch Greenberg und Kollegen zum sog. Revised IPSS (IPSS-R) (9). Hier werden nicht nur drei wie im IPSS, sondern fünf zytogenetische Risikogruppen unterteilt. Zudem wird der Blastenanteil auch unter 5% genauer differenziert (< 3% vs. 3-4%). Ein weiteres klinisches Scoring-System ist die WHO-basierte Klassifikation, das sog. WHO-classification based Prognostic Scoring System (WPSS) (10). All diese Scoring-Systeme haben gemeinsam, dass sie zwar die Zytogenetik mit einbeziehen, aber ansonsten keine weiteren molekularen Daten berücksichtigen.

Von einzelnen Mutationen ist jedoch bekannt, dass sie einen prognostischen Einfluss unabhängig vom IPSS und IPSS-R ausüben. Hier sind vor allen Dingen die häufigen Mutationen von Bedeutung (Tab. 1).

 
Tab. 1: Häufige Genmutationen beim MDS (Funktion, Frequenz und Prognose).
Tab. 1: Häufige Genmutationen beim MDS (Funktion, Frequenz und Prognose).



Mutationen in den Splicing-Genen

Zu den vier häufigsten mutierten Genen im Splicing-Apparat gehören SF3B1, U2AF1, SRSF2 und ZRSR2. Obwohl all diese Gene für den Splicing-Apparat wichtig sind, können Mutationen unterschiedliche prognostische Auswirkungen haben. Von SF3B1 wurde gezeigt, dass die Mutation mit dem Auftreten von Ringsideroblasten assoziiert ist (3). Patienten mit SF3B1-Mutation zeigen ein verbessertes Gesamtüberleben und eine geringere Transformation in die AML in den meisten Studien auf (11). Dieser prognostisch günstige Effekt ist auch unabhängig von dem Auftreten von Ringsideroblasten (11). Somit sind SF3B1-Mutationen ein günstiger prognostischer Marker. Demgegenüber weisen Patienten mit Mutation in SRSF2 eine schlechtere Prognose auf: Diese Patienten haben eine höhere AML-Transformationsrate und ein geringeres Gesamtüberleben (12). Ähnliches wurde auch für Mutationen in U2AF1 gezeigt (12, 13). Es bleibt also festzuhalten, dass Mutationen in verschiedenen Splicing-Genen einen unterschiedlichen Prognoseeinfluss ausüben. Wie sich die Mutationen in den unterschiedlichen Splicing-Genen  divergent auf das mRNA-Splicing auswirken, ist aktuell Gegenstand von weiteren Untersuchungen. Erste Hinweise zeigen aber, dass die Mutationen in verschiedenen Splicing-Genen auch zu unterschiedlichen Veränderungen im mRNA-Splicing führen (14, 15).


Mutationen in epigenetischen Regulatoren

Mutationen in TET2, DNMT3A und ASXL1 gehören zu den am häufigsten mutierten epigenetischen Genen und stellen zusammen mit den Mutationen des Splicing-Apparats die häufigsten Genmutationen beim MDS im Allgemeinen dar. Während Mutationen in TET2 keinen Einfluss auf die Prognose des Patienten ausüben, zeigte sich für Mutationen in ASXL1, dass sie zu einem schlechteren Gesamtüberleben und einer erhöhten AML-Transformationsrate unabhängig vom IPSS führen (16). Dies scheint besonders für Frameshift-Mutationen zu gelten. Damit sind Patienten mit einer ASXL1-Mutation als Hochrisikopatienten anzusehen. Auch Mutationen in DNMT3A können ähnlich wie in der AML (17) zu einer Prognoseverschlechterung beitragen (18). Hingegen sind Mutationen in IDH1- und IDH2-Genen, die für Enzyme im Zitratzyklus kodieren, deutlich seltener als bei der AML (19). Über eine Produktion von 2-Hydroxyglutarat und einer daraus resultierenden Hemmung von TET2 wird die onkogene Wirkung von IDH1- und IDH2-Mutationen vermutet. Auch von EZH2 wurde bereits ein negativer prognostischer Einfluss gezeigt (20).


Tumorsuppressorgene

TP53 ist eines der wichtigsten Tumorsuppressorgene der Zelle. Wie auch bei anderen Tumorarten treten TP53-Mutationen auch bei MDS-Patienten mit einer Inzidenz von 5-10% auf (1, 2). Diese Patienten weisen häufig auch einen komplexen Karyotyp auf. TP53-Mutationen sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (21).


Transkriptionsfaktoren

RUNX1 ist ein wesentlicher Transkriptionsfaktor in der Hämatopoese. Mutationen in RUNX1 sind sowohl in der AML als auch beim MDS beschrieben und können auch bei familiären MDS mutiert sein. Patienten mit Mutationen in RUNX1 haben ein schlechteres Gesamtüberleben (21).


Anzahl an Mutationen

Insgesamt fällt auf, dass die meisten Mutationen zu einer Verschlechterung der Prognose beitragen. Größere Datensätze zeigen zudem, dass die Anzahl der Mutationen auch einen Einfluss auf die Prognose ausübt (2). Je mehr Mutationen bei einem Patienten auftreten, desto schlechter ist sein Gesamtüberleben, d.h. Patienten mit drei oder vier MDS-charakteristischen Mutationen haben eine ungünstigere Prognose als Patienten mit nur einer Mutation (2).

Ein wichtiger Ansatz für die weitere Prognoseabschätzung ist die Integration der molekularen Diagnostik in den bereits etablierten Scoring-Systemen wie dem IPSS. Dies ist Gegenstand der IWG-PM (International Working Group – prognosis molecular). Dabei soll ein Scoring-System entstehen, das nicht nur wichtige klinische und zytogenetische Parameter berücksichtigt, sondern auch molekulare Parameter. Dies soll dem Kliniker erlauben, aus der Zusammenschau aller Befunde (Zytologie, Zytogenetik, Mutationsanalyse) eine valide Prognoseabschätzung für den Patienten zu erstellen.


Therapiestratifizierung entsprechend der molekularen Diagnostik

Während die personalisierte Medizin schon seit einigen Jahren ihren Einzug in die Onkologie hält, gab es bislang nur wenige molekulare Marker für das Therapieansprechen der Myelodysplastischen Syndrome. Doch Daten der letzten Jahre zeigen, dass auch beim MDS Genmutationen Hinweise auf das Ansprechen auf spezielle Therapien geben können.


Lenalidomid

Eine erste zielgerichtete Therapie für MDS stellte Lenalidomid dar, das besonders gut wirksam ist bei Patienten mit Deletion 5q (22). Hier zeigten die Arbeiten von List und Kollegen im Jahr 2006, dass durch Lenalidomid der Transfusionsbedarf bei Patienten mit 5q-Deletion um 76% reduziert wurde (22). Zudem konnte bei Patienten auch eine zytologische Verbesserung und eine zytogenetische Normalisierung festgestellt werden. Im weiteren Verlauf hat sich jedoch gezeigt, dass Patienten mit Deletion 5q und Vorliegen einer TP53-Mutation ein schlechtes Ansprechen auf Lenalidomid aufweisen (23). Damit kann TP53 als ungünstiger prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Lenalidomid für die Gruppe der Patienten mit Deletion 5q gelten. Mutationen in der Casein-Kinase-1alpha1 (CSNK1α1) stellen eine neue Mutation bei ca. 7% der MDS-Patienten mit del(5q) dar (24, 25). Sie haben keinen unabhängigen Einfluss auf die Prognose der Patienten (25).


Demethylierende Substanzen

Demethylierende Substanzen finden ihren Einsatz bei MDS-Patienten mit höherem Risikoprofil (IPSS Intermediate-2 oder high). Obwohl bereits gezeigt wurde, dass Patienten von der Behandlung mit demethylierenden Substanzen profitieren und einen Überlebensvorteil aufweisen, gibt es trotzdem eine große Gruppe von Patienten, die nicht von diesen Substanzen profitiert. Da demethylierende Substanzen auf die epigenetische Struktur der DNA einwirken, liegt es nahe, dass Mutationen in epigenetischen Genen möglicherweise prädiktiv sind für ein Ansprechen auf demethylierende Substanzen. Bereits die Arbeiten von Itzykson zeigten, dass die Rate an kompletten Remissionen unter demethylierenden Substanzen bei TET2-mutierten Patienten höher war als bei Patienten ohne diese Mutation (26). Das Gesamtüberleben war jedoch zwischen den TET2-mutierten und den TET2-Wildtyp-Patienten nicht unterschiedlich. Die Arbeiten von Bejar und Kollegen geben Hinweise, dass gerade Patienten mit TET2-Mutation ohne ASXL1-Mutation ein besonders günstiges Ansprechen auf die demethylierenden Substanzen aufweisen (27). Auch weitere Arbeiten untermauern, dass TET2 ein möglicher prädiktiver Marker für ein gutes Ansprechen auf demethylierende Substanzen darstellt (28). TP53 hingegen scheint eher ein ungünstiger Marker für das Ansprechen auf demethylierende Substanzen zu sein.


IDH1- und IDH2-Inhibitoren

Die Entwicklung von IDH1- und IDH2-Inhibitoren ist ein wichtiger Schritt für die zielgerichtete Therapie bei myeloischen Neoplasien. Auch wenn die Mutationsfrequenz von IDH1 und IDH2 beim MDS geringer als bei der AML ist, können ggf. auch MDS-Patienten mit IDH1- und IDH2-Mutationen von einer Therapie mit diesen Inhibitoren profitieren. Phase-I-Studien mit den Inhibitoren als Monosubstanz zeigen bei der AML ein Ansprechen im Sinne einer kompletten oder partiellen Remission bei ca. 56% der Patienten und einer medianen Dauer des Ansprechens von 6 Monaten (29). Es bleibt damit für die Zukunft zu vermuten, dass für eine selektionierte Gruppe von MDS-Patienten mit einer solchen Mutation die Behandlung mit IDH1/IDH2-Inhibitoren eine wichtige Therapieoption darstellen wird.


Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation ist für Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen der einzige kurative Therapieansatz. Während gerade klinische Scoring-Systeme wie der Sorror-Score oder der HCT-CI-Score besonders wichtig für das Abschätzen des nicht Rezidiv-bedingten Überlebens nach allogener Stammzelltransplantation sind, gibt es außer der Zytogenetik nur wenige Hinweise, wie molekulare Marker sich auf das Überleben nach allogener Stammzelltransplantation auswirken. Die Therapieindikation für eine allogene Stammzelltransplantation ist gerade auch für jüngere Patienten (< 70 Jahre) wichtig. Da die Transplantations- und nicht Rezidiv-bedingte Mortalität mit 30-40% außerordentlich hoch ist, muss die Indikation zur Stammzelltransplantation sehr kritisch gestellt werden. Ob molekulare Marker uns möglicherweise helfen, Patienten zu selektionieren, die von einer allogenen Stammzelltransplantation profitieren, ist Gegenstand von Untersuchungen. In diesem Zusammenhang hat eine erste Arbeit eine Patientenkohorte von 87 MDS-Patienten, die allogen transplantiert wurden, untersucht. Hier zeigte sich, dass Patienten mit TP53-Mutation sowie mit TET2- und DNMT3A-Mutation ein schlechteres Überleben nach allogener Stammzelltransplantation aufweisen als Patienten ohne diese Mutationen (30). Einschränkend ist bei dieser Kohorte jedoch zu sagen, dass es sich um eine relativ kleine Patientengruppe handelt, die statistische Auswertungen erschwert. Neuere Daten, die 2015 beim Amerikanischen Hämatologenkongress (American Society of Hematology, Dezember 2015, Orlando) vorgestellt wurden, demonstrieren in Patientenkohorten von 309 (Deutschland) (31) bzw. 719 Patienten (Japan) (32), dass TET2 und DNMT3A keinen Einfluss auf das Überleben nach allogener Stammzelltransplantation ausüben. Beide Arbeiten zeigen jedoch, dass TP53 und U2AF1 mit einer ungünstigen Prognose nach allogener Stammzelltransplantation verbunden sind. Die japanische Arbeit zeigte zudem ein schlechteres Überleben für Patienten mit ETV6-Mutationen und unsere Arbeit eine ungünstige Prognose für NRAS-mutierte Patienten. Auch im Bereich der allogenen Stammzelltransplantation ist eine Integration der molekularen Daten in einen klinischen Score für die Beratung und Behandlung von MDS-Patienten wichtig.


Molekulare Diagnostik – wie viel und bei wem?

Die neuen Technologien lassen uns beeindruckende Möglichkeiten für die molekulare Diagnostik von MDS-Patienten erleben. Jedoch bleibt die Frage, ob eine so ausführliche Diagnostik für jeden MDS-Patienten notwendig und sinnvoll ist. Aktuell ist die molekulare Mutationsanalyse bei den MDS nicht zwingend für die Diagnostik erforderlich. Allerdings sollte man gerade bei jüngeren Patienten eine molekulare Diagnostik erwägen. Hier ermöglicht die molekulare Analyse eine genauere Risikostratifizierung auch hinsichtlich einer allogenen Stammzelltransplantation. Aufgrund der Möglichkeit der klonalen Evolution ist neben dem Diagnosezeitpunkt auch im Verlauf der Therapie eine erneute molekulare Diagnostik sinnvoll. Dies sollte auch berücksichtigt werden für die Therapie mit IDH1- und IDH2-Inhibitoren, da diese Mutationen auch im Verlauf der Erkrankung bzw. im Rahmen der klonalen Evolution erworben werden können. Eine weitere wichtige Anwendung der molekularen Diagnostik ist die Bestimmung der minimalen Resterkrankung nach allogener Stammzelltransplantation. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass uns die Mutationsanalyse nicht nur für die Diagnose, sondern auch für die Risikostratifizierung und die Therapieentscheidung behilflich sein kann.


 
Felicitas Thol PD Dr. med. Felicitas Thol

Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie,
Onkologie und Stammzelltransplantation
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Tel: 0511 532 3021
E-Mail: thol.felicitas@mh-hannover.de












 
ABSTRACT

F. Thol, M. Heuser, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Medizinische Hochschule Hannover
 

Next generation sequencing has led to the discovery of over 40 recurrently mutated genes in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Mutations in MDS commonly affect genes of the splicing machinery and DNA methylation. They can be helpful for prognostication of MDS patients independent of the IPSS. For instance, while mutations in SF3B1 are associated with a favorable prognosis in MDS patients, other splicing gene mutations have a negative prognostic impact. Early data also suggests that mutations can be predictive markers for response to therapy. Additionally, the number of mutations in a patient also has a prognostic impact. An important task will be to integrate molecular markers into scoring systems like the IPSS.
 

Keywords: myelodysplastic syndromes, MDS, mutations, prognostic
Literatur:

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