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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Juli 2016

Modernes CML-Management

Krankheitskontrolle behalten, Lebensqualität optimieren

Die chronische myeloische Leukämie (CML) gilt nach wie vor als die Modellerkrankung für die zielgerichtete Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI). Während vor dem Einsatz der TKI bei den meisten CML-Patienten ein 3-stufiger Krankheitsverlauf vorherrschte, der im Stadium der Blastenkrise unbehandelt innerhalb von wenigen Wochen letal war, kann die Mehrheit der Patienten heute unter einer TKI-Therapie in der chronischen Phase (CP) der Erkrankung verbleiben und eine fast normale Lebenserwartung erreichen. Mit dem Erreichen einer „chronischen“ Krankheitskontrolle drängen neue Fragen in den Vordergrund wie optimiertes Toxizitätsmanagement und perspektivisch auch die Begrenzung der Therapiedauer sowie neue Ansätze aus der Immunonkologie.

Durch die Einführung und Etablierung der modernen TKI-Therapie können heute 80-90% der CML-Patienten in der chronischen Phase unter der medikamentösen Hemmung der BCR-ABL-Tyrosinkinaseaktivität mit einer ähnlich guten Lebenserwartung wie die Normalbevölkerung rechnen (1): Für diese Mehrheit der CML-Patienten besteht die Herausforderung inzwischen vor allem darin, auch in puncto Lebensqualität den Standard von Menschen ohne TKI-Therapie zu erreichen bzw. zu erhalten.

Aus der Perspektive von Patienten, die gut auf die TKI-Langzeittherapie angesprochen und eine anhaltende Remission erreicht haben, bilden therapiebezogene Verträglichkeitsaspekte das derzeit wichtigste und am häufigsten diskutierte Thema: Beispielsweise wird die chronische Fatigue von CML-Patienten als wichtigster Limitationsfaktor für die Lebensqualität angesehen (2) – bei einer jahrelangen TKI-Therapie ein relevantes Problem im Praxisalltag. Zudem bedürfen ungefähr 30% der CML-CP-Patienten, die mit dem Erstgenerations-TKI Imatinib behandelt werden, im Therapieverlauf aufgrund von Verträglichkeitsproblemen oder der Entwicklung einer Therapieresistenz alternative TKI-Optionen (3).

Früher und tiefer in der Remission

Dasatinib (Sprycel®) gehört zu den oral verfügbaren TKI der zweiten Generation, die gegenüber dem Erstgenerations-TKI über eine verbesserte Wirksamkeit verfügen und die Geschwindigkeit sowie Tiefe der molekularen Remission nochmals deutlich verbessern können: Der BCR-ABL-TKI ist sowohl für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter chronischer CML in CP als auch CML in CP, akzelerierter Phase sowie Blastenkrise mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber der vorherigen Behandlung einschließlich Imatinib indiziert (4).

In der multizentrischen, randomisierten, vergleichenden Phase-III-Studie DASISION bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in CP hatten bereits 52% der Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, nach 12 Monaten eine „gute molekulare Remission“ erreicht (MMR, major molecular response). Ihr Anteil war signifikant höher als bei Patienten der Vergleichsgruppe, die mit Imatinib behandelt wurden (33,8%; p<0,00003). Der signifikante Unterschied blieb auch nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 5 Jahren erhalten: 76% hatten nach 60 Monaten mittlerweile unter Dasatinib 100 mg QD eine gute molekulare Remission erreicht vs. 64% unter Imatinib 400 mg QD (p=0,0021) (5). Dabei war die Zeitdauer, die Patienten mit Dasatinib bis zur MMR benötigten, durchgehend kürzer als bei Patienten der Vergleichsgruppe (4, 5). Auch fiel der Anteil der Patienten, die eine Reduktion der BCR-ABL-Ratio um 4,5-log erreichten, nach 5 Jahren in der Dasatinib-Gruppe kumulativ höher aus als in der Imatinib-Gruppe (42% vs. 33%; p=0,0251). Die tiefe molekulare Remission (MR4,5 oder mehr) wird als eine der Voraussetzungen für künftige Absetzstrategien angesehen (6).

Hohe antileukämische Potenz bei kurzer HWZ

Ein Blick auf pharmakokinetische Unterschiede zwischen den TKI lohnt sich insbesondere bei Dasatinib, da der potente TKI BCR-ABL in subnanomolaren Konzentrationen von 0,6-0,8 nM hemmt (4) und gleichzeitig über eine nur kurze Plasmahalbwertszeit von wenigen Stunden verfügt. Wie in vitro deutlich wurde, lässt sich auch bei transienter BCR-ABL-Inhibition durch Dasatinib und bereits nach 1 Stunde eine vergleichbare therapierelevante Zytotoxizität erzielen wie nach 6 oder 24 Stunden (7).

Ob das pharmakokinetische Profil von Dasatinib damit auch Patienten in praxi die Chance bieten kann, bei Toxizitätsproblemen wie z.B. Pleuraergüssen und unerwünschten hämatologischen Nebenwirkungen wie Thrombozytopenien, regelmäßig mit der Therapie zu pausieren (Prinzip der „Wochenendpause“), hat eine Arbeitsgruppe von La Rosée et al. in einer Pilotstudie evaluiert (8): mit dem Ergebnis, dass die Patienten von einem relevanten Rückgang der Nebenwirkungen profitierten, ohne einen Verlust der Tumorkontrolle in Kauf nehmen zu müssen. Aufbauend auf diesen ermutigenden Ergebnissen startet in Kürze auch eine prospektive Phase-III-Studie (DasaHIT, Dasatinib Holiday for Improved Tolerability), um die Dosisoptimierungsstrategie bei CML-CP-Patienten ab Erstlinie zu untersuchen (Abb. 1). Die Laufzeit soll 5 Jahre umfassen und die Patienten werden entweder ohne Unterbrechung mit Dasatinib 100 mg („7 Tage“) oder an 5 Tagen mit Dasatinib 100 mg mit anschließender Wochenendpause („5+2“-Dosisschema) behandelt. Nach 24 Monaten sollen die MMR und ein kumulativer Toxizitätsscore als ko-primäre Endpunkte erhoben werden. Im Idealfall könnten mit diesem Therapieschema auch Patienten mit Nebenwirkungsproblemen langfristig auf der TKI-Therapie behalten werden, ohne dass nebenwirkungsbedingte Dosisunterbrechungen erforderlich würden.
 

Abb. 1: Prospektive, randomisierte Studie zur Dosisoptimierung mit dem „5+2“-Therapieschema: Dasatinib Holiday for Improved Tolerability, DasaHIT (Deutsche CML-Studiengruppe; Studienleiter: Prof. A. Hochhaus, Jena). *CTCAE v.4: Toxizitätsscore nach den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse
Abb. 1: Prospektive, randomisierte Studie zur Dosisoptimierung mit dem „5+2“-Therapieschema: Dasatinib Holiday for Improved Tolerability, DasaHIT (Deutsche CML-Studiengruppe; Studienleiter: Prof. A. Hochhaus, Jena). *CTCAE v.4: Toxizitätsscore nach den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse


Ab wann ist Absetzen möglich?

Wie ist es derzeit um die Aussichten bestellt, die TKI-Therapie längerfristig abzusetzen und eine möglichst lange Remission aufrechtzuerhalten? Nach derzeitigem Stand konnte etwa die Hälfte der in kontrollierten Absetzstudien behandelten CML-CP-Patienten auch ohne TKI-Therapie in stabiler Remission verbleiben. Nach einem Rezidiv sprachen die Patienten fast ausschließlich auf eine erneute TKI-Therapie wieder an (9). Allerdings fehlen bislang noch einheitlich definierte Kriterien bzw. Voraussetzungen für ein sicheres Absetzen wie z.B. die Tiefe der Remission, die erforderliche Therapiedauer, prädiktive Faktoren, die Dauer der therapiefreien Remission oder auch den Umgang mit immunologischen Nebenwirkungen im Rahmen der Therapieunterbrechung („TKI-Absetzsymptome“). Bis alle erforderlichen Sicherheitskriterien definiert sind, wird allerdings empfohlen, TKI nur unter kontrollierten Studienbedingungen abzusetzen (9).

PD-1-Checkpoint-Inhibition in der Hämatologie

Perspektivisch ist inzwischen vorstellbar, dass sich Immun-Checkpoint-Inhibitoren ebenfalls als neue Therapiesäule in der Hämatologie etablieren und dabei auch für den Einsatz in der CML-Therapie in Frage kommen – möglicherweise auch in Richtung einer funktionellen Heilung. Den wissenschaftlichen Hintergrund für diesen Ansatz bietet u.a. die Beobachtung, dass CML-Zellen den PD-1-Liganden (PD-L1) exprimieren: Ein PD-1-Inhibitor könnte demnach auch die Interaktion zwischen PD-L1 und dem Rezeptormolekül PD-1 blockieren und möglicherweise die tumorinduzierte Hemmung der T-Zell-Aktivität beenden. Bei einer Reihe von soliden Tumoren wie dem malignen Melanom, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom oder Nierenzellkarzinom wird der PD-1-Inhibitor Nivolumab bereits erfolgreich eingesetzt.

In einem fortgeschrittenen Stadium der klinischen Evaluation und Entwicklung befindet sich der immun-onkologische Therapieansatz der Immun-Checkpoint-Inhibition bei den hämatologischen Erkrankungen aktuell beim klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL). Eine genetisch determinierbare Rationale für eine PD-1-gerichtete Antikörpertherapie bietet die häufig vorliegende 9p24.1-Amplifikation. Sie geht mit einem Anstieg von Genprodukten wie den PD-1-Liganden PD-L1 oder PD-L2 einher (10). Aufgrund der ersten klinischen, insbesondere beim Ansprechen vielversprechenden Daten wird das Konzept der PD-1-Checkpoint-Inhibition derzeit bei Patienten mit einem therapierefraktären oder rezidivierten cHL evaluiert (10).

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb
Dr. Yuri Sankawa (ys)
Hämatologie-Symposium „Aktuelle Therapiestandards und Perspektiven in der Hämatologie“, 22.-23.04.2016, Berlin; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb, München
Literatur:
(1) Kantariian H et al. Cancer 2012; 118: 3116-22.
(2) Efficace F et al. Leukemia 2013; 27: 1511-19.
(3) Holyoake TL, Helgason GV. Immunol Rev 2015; 263: 106-23.
(4) Sprycel® (Dasatinib) Fachinformation; Stand: März 2015.
(5) Cortes J et al. ASH 2014; Oral Presentation, Abstr. 152.
(6) Baccarani M et al. Blood 2013; 122: 872-84.
(7) Shah NP et al. Cancel Cell 2008; 14: 485-93.
(8) La Rosée P et al. Am Hematol 2013; 92: 1345-50.
(9) Saußele S et al. Leukemia. 2016 May 2. doi:10.1038/leu.2016.115. (Epub ahead of print).
(10) Ansell SM et al. N Engl J Med 2015; 372: 311-19.
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