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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Mai 2013

Entscheidungsfindung in der adjuvanten Therapie - "threshold"

Moderne Studiendesigns in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms

U. Nitz1,2, D. Hofmann1, O. Gluz1,2, K. Krauss1,2, B. Youssef1,2, S. Kümmel3, M. Warm4, R. Kates1, N. Harbeck5, 1Westdeutsche Studiengrup

Die Indikation zur adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom ist heutzutage in der Regel durch die Prognose vorgegeben. Hierbei geht man davon aus, dass eine Indikation ab einem Restrisiko von 10% auf 10 Jahre zu diskutieren ist. Umfragen unter Experten und auch unter Patientinnen zeigen, dass diese Grenze - arbiträr von Expertengremien - wie z.B. dem St.-Gallen-Consensus festgelegt (1) - bei weitem nicht konsensfähig ist. Bei entsprechendem Patientinnenwunsch ist die unterste Grenze daher am ehesten durch die therapiebedingte Mortalität/Morbidität begründet. Hierbei ist mit der Betroffenen für moderne Chemotherapieregime von einer therapiebedingten Mortalität von 0,5-1%, 0,5% MDS und Leukämien nach 10 Jahren (2), Grad-3/4-Kardiotoxizität von 3,5% (TAC-Schema) (3) nach 10 Jahren oder eine persistierende höhergradige periphere Polyneuropathie von 2-4% nach Taxan-Gabe zu diskutieren (4, 5). Die Schwelle bei der Indikationsstellung für eine endokrine Therapie wird üblicherweise aufgrund des anderen Nebenwirkungsprofils deutlich weniger im Aufklärungsgespräch thematisiert. In der Praxis ist von einer Thrombose/Embolierate von 2-4% und von Endometriumkarzinomen unter Tamoxifen bei etwa 2% der Frauen auszugehen (6).

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Konventionelle Bestimmung der Prognose

Laut AGO-Leitlinie stellen Alter, klassische Pathologie mit TNM-Status und Grading sowie die begleitende immunhistochemische (IHC) Beurteilung des Hormonrezeptor- und HER2-Status die wichtigsten prognostischen Faktoren dar. Online-Tools, wie adjuvantonline.com, erlauben unter Angabe dieser Faktoren eine ungefähre Abschätzung der Prognose und der Therapieeffekte. Wichtig zu wissen ist, dass die Inter-Observer Variabilität und die Reproduzierbarkeit der IHC kritisch zu sehen sind. So berichtet das American College of Pathologists in den entsprechenden ASCO-Guidelines (7), dass für Hormonrezeptor- und HER2-Status in etwa einem Fünftel der Fälle Diskrepanzen zwischen zentraler und lokaler Pathologie zu erwarten sind. Das Grading ist noch größeren Diskrepanzen (in Studien der Westdeutschen Studiengruppe GmbH (WSG) ca. 40%) unterworfen (8) und auch ein pN0-Staus nach Sentinel wurde - wie kürzlich aus der großen MIRROR-Studie berichtet - in der zentralen Pathologie in 22% der Fälle upgegraded (9). Adjuvant online! in der Version 8.0 berücksichtigt den HER2-Status nicht und wartet auf Optimierung in der Version 9.0.

Moderne Prognosefaktoren

Spätestens seit Publikation der molekularen Klassifikation des Mammakarzinoms hat sich unser Verständnis der Biologie dieser Erkrankung grundlegend verändert. In Hinblick auf unsere konventionelle Vorstellung der Prognoseeinschätzung müssen wir in Kenntnis der molekularen Klassifikation (10) von erheblichen Impräzisionen ausgehen, ohne dass im Moment im Alltag routinemäßig ein besseres Instrument zur Verfügung stünde. Übergangsweise haben sich daher die Verwendung der Hormonrezeptorexpression, des HER2-Status und der Triple-Negativität als Surrogatmarker für luminale, ERBB2+ und basal-like-Tumore etabliert, wobei in der Tat große Schnittmengen zu erwarten sind. Für die prognostisch sehr relevante Unterscheidung zwischen luminal-A- und -B-Tumoren wird weiterhin vielerorts in der Klinik die immunhistochemische Bestimmung des Proliferationsmarkers Ki-67 herangezogen (3, 11-14). Für Ki-67 gibt es große Meta-Analysen, teilweise auch unter Einbeziehung von Tumormaterial aus prospektiven Studien, die zeigen, dass es ein hervorragender Prognosemarker ist (15). Jenseits der baseline-Bestimmung werden die stärksten Korrelationen zur Prognose für die Ki-67-Bestimmung nach entweder kurzer endokriner Therapie oder nach abgeschlossener neoadjuvanter Chemotherapie berichtet (16, 17). Problematisch ist, dass für Bestimmung des Ki-67 die Methodik noch nicht flächendeckend qualitätsgesichert etabliert ist.

Jenseits der klassischen IHC wurden in den letzten Jahren zahlreiche molekulare Marker/genomische Signaturen hinsichtlich ihrer prognostischen Aussagekraft untersucht, die allein aufgrund der Methodik (mRNA/DNA) hohe Präzision und Reproduzierbarkeit erwarten lassen. Der Fokus der frühen Forschung richtete sich dabei insbesondere auf Patientinnen, von denen man annimmt, dass sie konventionell übertherapiert werden (N0, HR+). Die kommerziell erhältlichen Tests wie Oncotype DX®, Mammaprint® und Endopredict® sind daher nur aussagekräftig bei respektive HR+/N0-1, N0-1 und HR+/postmenopausalen Fällen. Die AGO-Mammakommission empfiehlt den klinischen Einsatz in Einzelfällen zur Identifikation von Niedrigrisikokonstellationen. Die prädiktive Aussagekraft des Oncotype DX® hinsichtlich der Chemotherapieeffizienz, die bei Frauen mit mittlerem Risiko marginal erscheint, bleibt dabei ungenutzt.

Moderne Studiendesigns

In den letzten Jahren haben subtypenspezifische Studien die großen Phase-III-Studien, die über die gesamte Entität des Mammakarzinoms geführt wurden, abgelöst. Die meisten Prüfsubstanzen sind "targeted therapies", was impliziert, dass die Substanz umso höhere Überlegenheit zu zeigen verspricht, je mehr die Studienpopulation auf das vermutete oder gesicherte „target“ fokussiert werden kann. Da für die meisten Subtypen enge Korrelationen zwischen der Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR) und Überlebensparametern bestehen, werden die Studien zumeist orientierend als neoadjuvante Phase III mit dem klassischen Design Standard versus Standard + neue Substanz geführt, um dann in der klassischen adjuvanten Phase III in die Zulassungsstudie zu gehen. Ob die pCR aus der Neoadjuvanz als Surrogatmarker für das Überleben aus einer klassischen adjuvanten Studie für Zulassungszwecke ausreichen wird, wird derzeit diskutiert. Die Meta-Analyse der neoadjuvanten Studien durch die FDA, wie sie 2012 in San Antonio präsentiert wurde, lässt dies zweifelhaft erscheinen.

Eine weitere Gruppe von neuen Studien beschäftigt sich nicht mit Substanzforschung, sondern Strategieforschung im Sinne der Evaluation von neuen Prognosetools.

Werden diese Studien als klassische Phase III "Standard versus Neu" durchgeführt, resultieren - neben den erheblichen methodischen Problemen der Definition des Standards - große Fallzahlen. Ein typisches Beispiel ist die MINDACT-Studie, die bei N0-1 Tumoren versucht, mittels Mammaprint® eine Niedrigrisikogruppe zu identifizieren, die keiner Chemotherapie bedarf. Als klassisches Phase-III-Design (klassische Pathologie und Adjuvant online! versus Mammaprint®) bedarf sie einer Studienpopulation von mehr als 5.000 Patientinnen, um zu zeigen, dass die Prognose der "neuen" Niedrigrisikogruppe durch Weglassen der Chemotherapie nicht verändert wird. Die Ergebnisse werden gerade für die Niedrigrisikogruppen erst nach langen Nachbeobachtungszeiten generiert. Einer Gruppe von 32% potentiell Überbehandelten steht einer Gruppe von 22% konventionell Unterbehandelten gegenüber (18) - letztere eine Population, die aus ethischen Gründen bereits jetzt der Folgestudie bedarf. Angesichts des rasanten Zuwachses an molekularbiologischem Wissen, welches über den klassischen Phase-III-Weg nur über Jahrzehnte Eingang in die Praxis fände, haben sich viele Forscher dazu entschlossen, retrospektive Daten aus Tumormaterial aus prospektiven Studien unter bestimmten Qualitätsanforderungen als Level-1-Evidenz zu akzeptieren und in die Klinik einzuführen. Hieraus resultieren Designs, wie die amerikanische Tailor-X-Studie, die die Bedeutung adjuvanter Chemotherapie in der mittleren Risikogruppe laut Oncotype DX® bewertet, ohne noch einmal den Vergleich klassische Pathologie vs. Oncotype DX® anzustreben.

Studien der WSG

Die WSG beschäftigt sich seit mehr als 10 Jahren mit personalisierten Strategien in der adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom, d.h. mit Unter-, Über- und Fehlbehandlung durch konventionelle adjuvante Therapie. Neben der Betreuung der MINDACT-Studie als national koordinierendes Zentrum, hat die WSG im Rahmen der PlanB-Studie Erfahrungen mit dem genomischen Test Oncotype DX® gesammelt. So wurden in der PlanB-Studie durch Oncotype DX® (Studien-cut-off RS ≤ 11) unter N0/high-risk-Fällen und N1-Fällen mit gesicherter konventioneller Chemotherapieindikation 18% bzw. 39% (kommerzieller cut-off ≤ 18) einer Niedrigrisikogruppe zugeordnet (8). Die überwiegende Mehrheit dieser Patientinnen hat sich gegen eine Chemotherapie entschieden. Weitere 60% dieser Studienpatientinnen hatten einen Recurrence Score zwischen 12 und 25 und wurden als mittleres Risiko eingestuft. In dieser Gruppe sind die Vorteile von Chemotherapie laut den retrospektiven Daten marginal (19).

Die Folgestudie ADAPT bereichert dieses Konzept um einen weiteren Baustein: Sie ermittelt das frühe Ansprechen auf eine subtypenspezifische, dreiwöchige Testtherapie in der Hauptsache durch eine zweite sequentielle Tumorbiopsie. Abbildung 1 zeigt schematisch die Therapieabläufe im klinischen Standard, in der PlanB- und in der ADAPT-Studie.
 

Abb. 1: Therapieverlauf nach klinischem Standard, PlanB-Studie oder ADAPT-Studie.
 

ADAPT-Studie

Die ADAPT-Studie ist eine Prüfer-initiierte, prospektive, multizentrische, kontrollierte, randomisierte klinische Studie der Phase II/III. Das Protokolldesign erlaubt die Behandlung jedes Mammakarzinomsubtyps. Insgesamt sollen etwa 5.000 Patientinnen mit frühem Brustkrebs an 80 Prüfzentren in Deutschland in die Studie eingeschlossen werden. Diese 5.000 Patientinnen verteilen sich auf 4 subtypenspezifische Sub-Studien, die unter dem Dachprotokoll ADAPT durchgeführt werden.

ADAPT ist weltweit die erste Studie, die neben einer modernen Prognoseeinschätzung auch die individuell am Tumor überprüfte Wirksamkeit der Behandlung mit in die Entscheidungsfindung für die weitere Behandlung einbezieht. Die Abschätzung der Prognose erfolgt nach zentraler Pathologie anhand der klassischen, durch die Leitlinie definierten Faktoren. Danach erfolgt eine dreiwöchige subtypenspezifische "Test"-Therapie und eine zweite Tumorprobe, die entweder während der OP oder anhand einer zweiten Stanzbiopsie gewonnen wird (Abb. 2). Hier wird auf molekularer Ebene (Ki-67) überprüft, inwieweit die Proliferation durch die kurze Therapiephase reduziert wurde, d.h. es werden "good and low responder" identifiziert. Aufgrund der präexistenten Datenlage wird bei hormonsensiblen/HER2- Mammakarzinomen das frühe Ansprechen bereits in die Therapieentscheidung einbezogen, wohingegen bei HER2+ und triple-negativen (TN) Tumoren die Ergebnisse mit der pCR nach 12 wöchiger neoadjuvanter Therapie korreliert werden. Zusammenfassend ist das Ziel der ADAPT-Studie, über alle Entitäten hinweg einen frühen molekularen Marker für das Ansprechen zu definieren und Prädiktion neben optimaler Prognoseeinschätzung als Entscheidungskriterium einzuführen. Dadurch werden die Vorteile von adjuvanter und neoadjuvanter Therapie zusammengeführt. Die Gepartrio-Studie konnte zeigen, dass die Berücksichtigung des frühen Ansprechens mit Wechsel auf eine nicht kreuzresistente Chemotherapie Überlebensvorteile zeigt.
 

Abb. 2: ADAPT-Studiendesign.
 

ADAPT HR+/HER2- Sub-Studie

Die ADAPT HR+/HER2- Sub-Studie versucht - als größter Bestandteil der ADAPT-Studie - Überbehandlung mit Chemotherapie bei der HR+/pN0-1-Population zu reduzieren. Eingeschlossen werden einzig Patientinnen, die aufgrund einer klassischen Prognoseabschätzung eine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie haben, also identisch zur Vorläuferstudie der PlanB. Im Rahmen des Subprotokolls erhalten die Patientinnen Zugang zu einer Testung mit Oncotype DX® (Genomic Health, Inc.), der in den USA bereits in der ASCO-Leitlinie implementiert ist. Genau wie in PlanB werden die unter diesen Patientinnen als Niedrig- und Hochrisikofälle eingestuften mit respektive endokriner Monotherapie bzw. Chemotherapie und sequentieller endokriner Therapie behandelt. Der parallele Aufbau der Studien erlaubt die gepoolte Analyse der Daten (Pathologie, RS etc.). Nach den aus der PlanB-Studie werden unter den in ADAPT definierten cut-offs etwa 60% der Patientinnen einer Gruppe mit mittlerem Risikoprofil und unsicherem Chemotherapienutzen zugeordnet werden. Dies ist die Zielpopulation der Studie. Die Hypothese ist, dass Patientinnen mit gutem frühen Ansprechen auf die Antihormontherapie keiner Chemotherapie bedürfen, um eine ähnliche Prognose zu haben wie die Niedrigrisikogruppe. Britische Daten zeigen, dass die frühe Evaluation des Ki-67 in einem neoadjuvanten endokrinen Setting hervorragend mit dem Gesamtüberleben korreliert (20, 21).

Durch Optimierung der Prognosebestimmung mittels Oncotype DX® und Prädiktion des Ansprechens auf endokrine Therapie können potentiell mehr als die Hälfte der Frauen, bei denen die Chemotherapieindikation bereits gestellt wurde, unter rein endokriner Therapie mit identischen Überlebensraten rechnen.

Patientinnen mit mittlerem Risiko, die auf die kurze "Test"-Therapie schlecht ansprechen und Hochrisikopatientinnen mit einem RS > 25 werden in ein Chemotherapieprotokoll randomisiert, wo 2 dosisdichte sequentielle Taxan-haltige Protokolle verglichen werden. Patientinnen mit Hochrisikoprofil können direkt für die Chemotherapiefragestellung randomisiert werden.

Eine Pilotphase hat bereits 230 von 400 geplanten Patientinnen in 17 Brustzentren in NRW, Hamburg und München eingeschlossen. Nach Abschluss der Pilotphase soll das Konzept auf insgesamt 4.000 Patientinnen in bundesweit insgesamt 80 Zentren erweitert werden.
 

Abb. 3: ADAPT HR+/HER2- allgemeines Studiendesign.
 

ADAPT HER2+

Beim HER2-überexprimierenden Mammakarzinom ist die Überbehandlung mit Chemotherapie sicher bei weniger Patientinnen zu erwarten als bei HR+/HER2-. Insofern stehen im ADAPT HER2+ Subprotokoll neben der Überbehandlung, auch die primäre Resistenz/Ansprechen im Vordergrund des wissenschaftlichen Interesses. Entsprechend der heterogenen Biologie und Prognose werden dreifach positive Tumore (HER2+/HR+) von HER+/HR- Tumoren unterschieden. Das Design sieht in beiden Fällen eine 12-wöchige neoadjuvante Therapie vor. Es werden 2 sequentielle Stanzbiopsien durchgeführt, um das frühe Ansprechen zu evaluieren und mit den pCR zu korrelieren. Bei den dreifach positiven Tumoren wird T-DM1 versus T-DM1 + endokrine Therapie versus Trastuzumab + endokrine Therapie geprüft. Dies wird wichtige neue Daten zu T-DM1 generieren und den klinisch auch für die M1-Situation sehr interessanten Vergleich von DM1, einem Zytostatikum, mit einer endokrinen Therapie erlauben. Bei HER2+/HR- Tumoren wird eine duale Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab ± Paclitaxel geprüft. Ziel ist es, eine "responder" Population zu definieren, die ohne Taxan auskommt.

ADAPT TN

Das TN-Mammakarzinom zeichnet sich durch eine hohe Rate primärer Chemotherapieresistenz aus. Daher sind Optimierung von Chemotherapie und frühe Identifikation der Resistenz eminent wichtige zukünftige Entscheidungskriterien. Auch hier sieht das Design eine neoadjuvante 12-wöchige Chemotherapie und 2 sequentielle Stanzbiopsien zur Evaluation des frühen Ansprechens vor. Verglichen wird Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin oder mit Carboplatin.
 

 

Prof. Dr. med. Ulrike Nitz

Westdeutsche Studiengruppe GmbH
Ludwig-Weber-Str. 15b
41061 Mönchengladbach

Tel.: 02161/566 2310
Fax: 02161/566 2319
E-Mail: wsg@wsg-online.com



Abstract

U. Nitz1,2, D. Hofmann1, O. Gluz1,2, K. Krauss1,2, B. Youssef1,2, S. Kümmel3, M. Warm4, R. Kates1, N. Harbeck5, 1Westdeutsche Studiengruppe GmbH, Mönchengladbach, 2Ev. Krankenhaus Bethesda, Brustzentrum Niederrhein, Mönchengladbach, 3Kliniken Essen-Mitte, Klinik für Senologie/Brustzentrum, Essen, 4Kliniken der Stadt Köln Holweide, Brustzentrum, Köln, 5Klinik und CCCLMU der Universität München, Brustzentrum, München

Today, decision-making for adjuvant treatment is based on conventional clinical/pathological prognostic markers. Systematic over-/under- and mistreatment is widely tolerated by clinicians due to substantial and continuous improvement of patient outcome within the last years. There is growing evidence that modern study designs evaluating biomarkers allow individualization of breast cancer therapy by taking into account the heterogeneity of the disease as detected by molecular subtyping. The WSG planB trial reduced the number of patients receiving chemotherapy on the basis of conventional decision-making by at least 18% by introducing the genomic signature Oncotype DX® into adjuvant decision-making in HR+/pN0-1 disease. The ADAPT trial furtherly advances this concept and evaluates early response as additional decisional instrument beyond prognosis. All subtypes of breast cancer can be treated under the ADAPT Umbrella protocol. In HR+/HER2- disease there is a focus on patients at intermediate risk of recurrence, where "good responders" are spared chemotherapy and "low responders" and high risk patients are randomized to a dose-dense chemotherapy protocol. Patients with HER2+ and TN tumors are treated within 12 week neoadjuvant protocols, where early response is correlated to pCR rates. Promising compounds such as T-DM1, dual blockade with pertuzumab and trastuzumab are investigated in HER2+ and gemcitabine and carboplatinum in TN breast cancer. The trial has already recruited more than 200 patients within a run in phase in 17 centres. Nationwide about 80-90 will be opened during 2013.

Keywords: breast cancer, adjuvant therapy, predictive factors, personalized medicine


Literaturhinweise:
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(3) Martin MMJ, Pienkowski T, Rolski J, et al. Ten-year follow-up analysis of the BCIRG 001 trial confirms superior DFS and OS benefit of adjuvant TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) over FAC (fluorouracil, oxorubicin, cyclophosphamide) in women with operable node-positive breast cancer SABCS 2010.
(4) Eiermann W, et al. Phase III Study of Doxorubicin/Cyclophosphamide With Concomitant Versus Sequential Docetaxel As Adjuvant Treatment in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Normal, Node-Positive Breast Cancer: BCIRG-005 Trial. J Clin Oncol 2011; 29(29):3877-3884.
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