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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2017

Minimal Residual Disease (MRD)-Screening für Therapiemonitoring, Therapieanpassung – und auch als Surrogatendpunkt?

Die Prognose bei AML-Patienten ist sehr heterogen. Um das Therapieansprechen einschätzen zu können, ist die morphologische Untersuchung oft nicht sensitiv und spezifisch genug. Präziser ist die Bestimmung der Minimalen Resterkrankung (MRD, minimal residual disease): Typische genetische Veränderungen können mit Hilfe von PCR-Amplifikationen aufgespürt und leukämieassoziierte Phänotypen (Abb. 1) mittels Durchflusszytometrie ermittelt werden. Auch das next generation sequencing (NGS), das laut Prof. Dr. Gert Ossenkoppele, Amsterdam, immer genauer wird, könnte sich in Zukunft für die MRD-Bestimmung eignen.
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In einer multivariaten Analyse war der MRD-Status der einzige unabhängige prognostische Faktor bei NPM1-mutierter AML. Er korrelierte signifikant mit der Rezidivhäufigkeit und dem Überleben der Patienten (1), berichtete Ossenkoppele. Die Implementierung der Durchflusszytometrie in eine klinische Studie mit älteren AML-Patienten (median 67 Jahre) (2) zeigte, dass die prognostische Aussage der flow-MRD bezüglich Überleben und Rezidivhäufigkeit unabhängig war von Alter, Zytogenetik, Wheatley Index und NPM1/FLT3-ITD-Status.

Das MRD-Monitoring bietet auch einen Anhaltspunkt für die Therapieentscheidung in der Postremissionsphase. Rezidive können frühzeitig entdeckt und behandelt werden. Interventionen basierend auf MRD scheinen sinnvoll zu sein, sagte der Referent. So zeigte sich der Erfolg des MRD-Monitorings und entsprechender präemptiver Therapie bei der AML in der AML-15-Studie (3). In der ALFA-0701-Studie konnte belegt werden, dass die MRD, bestimmt anhand des NPM1-Transkriptionslevels, das klinische Outcome bei AML-Patienten identifizieren kann und dass dies von einer Therapie beeinflusst wird (4). Eine an die MRD angepasste Therapie wird aktuell in einer Studie der HOVON/SAKK untersucht sowie in der AML-18-Studie.

Nicht zuletzt könnte die MRD auch als Surrogatendpunkt genutzt werden, um die Zulassung von wirksamen Medikamenten zu beschleunigen, meinte Ossenkoppele. Um die MRD für frühe Zulassungsanträge nutzen zu können, seien aber noch weitere entsprechende Studien erforderlich.
 
Abb. 1: Potenzielle Marker für leukämieassoziierte Immunphänotypen (mod. nach Vortrag).
Abb. 1: Potenzielle Marker für leukämieassoziierte Immunphänotypen (mod. nach Vortrag).


Doch auch bei MRD-negativen Patienten treten noch Rezidive auf. Die nächste Herausforderung wird es sein, diese Patienten zu identifizieren, indem die Sensitivität der MRD-Bestimmung noch weiter erhöht wird, oder durch sequenzielles MRD-Monitoring.

Einen sehr starken prognostischen Wert haben CD34+/CD38- leukämische Stammzellen (LSC) zum Zeitpunkt der Diagnose, sagte Ossenkoppele (5). Zur Bestimmung der LSC gibt es inzwischen ein Diagnose-Kit mit 13 Markern, das fast alle CD34+/CD38- LSC identifiziert (6). Diese Stammzellen werden auch beim MRD-Monitoring mit erfasst, korrelieren offenbar aber noch stärker mit der Prognose als die MRD.
(as)
Symposium „Raising the Bar in AML: Novel Endpoints and New Treatment Approach“, Acute Leukemias XVI, 20.02.2017, München; Veranstalter: Janssen
Literatur:
(1) Ivey A et al. N Engl J Med 2016;374:422-33.
(2) Freeman SD et al. J Clin Oncol 2013;31:4123-31.
(3) Grimwade D et al. J Clin Oncol 2009.
(4) Lambert J et al. Oncotarget 2014;5:6280-88.
(5) Tjerwijn M et al. PLoS One 2014;e107587.
(6) Zeijlemaker W et al. Leukemia 2016;30:439-46.
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