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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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22. Juni 2018 Seite 1/3

Metastasiertes Uvea-Melanom: Lokoregionäre hepatische Therapieoptionen

S. Ochsenreither1, M. de Bucourt2, 1Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, 2Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin

Das Uvea-Melanom (Aderhautmelanom) ist eine seltene Entität, aber der häufigste primär am Auge lokalisierte maligne Tumor bei Erwachsenen (1). In etwa 50% der Fälle entstehen trotz adäquater Therapie im Verlauf Metastasen. In 90% der Fälle ist die Leber betroffen und in den meisten Fällen ist die hepatische Metastasierung prognostisch führend. Lokale Verfahren spielen in der Therapie hepatisch metastasierter Aderhautmelanome eine zentrale Rolle. Lokoregionale Therapieverfahren wie die isolierte hepatische arterielle Infusion (HAI), transarterielle Chemoembolisation (TACE), selektive interne Radiotherapie (SIRT), isolierte Leberperfusion (IHP) sowie perkutane Leberperfusion (PHP) können zu partiellen Remissionen führen und die Zeit zum Progress verlängern. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass Verfahren wie SIRT und IHP das Überleben günstig beeinflussen. In dem vorliegenden Beitrag werden lokoregionale Verfahren vorgestellt und verfügbare Studiendaten diskutiert.
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Nur etwa 3-5% aller Melanome haben einen uvealen Primarius. In Europa erkranken jährlich 4,4 von 1 Mio. Einwohnern neu an einem Aderhautmelanom; deutschlandweit treten weniger als 400 Fälle pro Jahr auf (1, 2).
 
Zum Zeitpunkt der Diagnose haben 5% der Betroffenen hämatogene Metastasen; primär lymphogene Metastasen sind aufgrund der anatomischen Verhältnisse nicht möglich (2). Etwa die Hälfte der Betroffenen entwickelt trotz suffizienter Therapie des Primärtumors im Verlauf Metastasen (1). Das metas-tasierte Aderhautmelanom hat eine schlechte Prognose mit einer medianen 2-Jahres-Überlebensrate von lediglich 8% (1). Eine Besonderheit des Aderhautmelanoms ist die ausgesprochene Hepatotropie der Metastasierung. In 90% der Fälle tritt eine Lebermetastasierung auf. Auch bei weiteren betroffenen Organsystemen sind Ausmaß und Dynamik der hepatischen Manifestation in den meisten Fällen Prognose-entscheidend (2). Entsprechend spielt die Kontrolle einer hepatischen Melanom-Manifestation eine zentrale Rolle im klinischen Management von Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom (3).
 
Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung existiert bislang kein Behandlungsstandard (2). Die systemischen Therapieoptionen sind begrenzt. Die Ansprechraten zytostatischer Therapieregime mit Dacarbazin, Cisplatin, Fotemustin oder Gemcitabin/Treosulfan liegen derzeit unter 5%, eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) ließ sich bislang nicht nachweisen (3-6). Interferon, Angiogenesehemmer und Kinase-Inhibitoren erzielen ähnliche Ergebnisse (3, 5). Der klinische Nutzen einer Therapie mit modernen immuntherapeutischen Substanzen wie Ipilimumab, PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren beim Aderhautmelanom ist den bis-lang vorliegenden Studiendaten zufolge ebenfalls begrenzt (4).
 
Die Erfahrungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass vor allem wegen der begrenzten Wirksamkeit systemischer Therapien den lokoregionalen Verfahren bei der Behandlung des hepatisch metastasierten Aderhautmelanoms eine zentrale klinische Stellung eingeräumt werden sollte. Eine komplette Resektion ist nur in einem Bruchteil der Patienten technisch möglich, kann aber als palliativ intendiertes Therapiekonzept das OS der Patienten in Einzelfällen deutlich verlängern (7, 8). Für die meisten Patienten mit Leber-prädominanter Erkrankung ist eine solche Resektion keine Option. Bei diesen Patienten wurde eine Reihe lokaler Therapieverfahren etabliert, für die aber kaum prospektiv randomisierte Studiendaten vorliegen. Zu den am häufigsten angewendeten lokoregionären Therapieverfahren gehören HAI, TACE, SIRT, IHP sowie PHP. Diese Verfahren sollen in dieser Arbeit im Hinblick auf praktische Durchführung und klinische Evidenzen im Detail beschrieben werden.
 

HAI: Isolierte hepatische arterielle Infusion
 
Bei der HAI werden Katheter in die Leberarterie entweder operativ über die Arteria (A.) gastroduodenalis oder perkutan über die A. femoralis eingebracht, sodass sich Substanzen wie Fotemustin, Cisplatin oder Melphalan direkt in die Leber applizieren lassen (3). Die intraarterielle Applikation verschiedener Substanzen, darunter Fotemustin, Fotemustin/Interferon alpha und Interleukin-2 in die Leber führte zwar in prospektiven Phase-II- und -III-Studien gegenüber der intravenösen Applikation zu höheren Gesamtansprechraten (ORR: 11-22% vs. 2-8%), diese waren aber nicht mit einem signifikant verlängerten OS vergesellschaftet (12,1-14,6 Monate vs. 11,5-13,8 Monate) (2, 3, 9).

In retrospektiven Analysen ergaben sich ORRs bei HAI mit Fotemustin, Carbo-platin oder Melphalan zwischen 17 und 36%, das mediane OS schwankte zwischen 10 und 21 Monaten (3, 10-12). Alternativ zur Sondierung der A. hepatica bei jeder Applikation ist die Implantation eines entsprechenden arteriellen Portsystems. Mögliche Komplikationen eines solchen Ports sind Thrombosen, Infektionen, Leckagen oder Dislokationen. Entsprechend wird von vielen Zentren die adäquate Lage des Ports vor jeder Therapieapplikation radiologisch bestätigt (3).
 

TACE: Transarterielle Chemoembolisation
 
Bei der TACE werden über einen arteriellen Katheter selektiv – und ggf. hierüber geführten Mikrokatheter super-selektiv – zytotoxische Substanzen direkt in die metastatisch befallenen Parenchym-Anteile appliziert (3, 13). Zudem kann eine temporäre Embolisation des präkapillaren Gefäßbettes ergänzt werden, um die chemotherapeutisch wirksamen Substanzen länger im Zielgebiet wirken zu lassen und ein zügiges Ausschwemmen aus der Leber zu verhindern. Bei hoher Tumorlast empfiehlt sich die sequenzielle Behandlung der Leberlappen, um eine starke Schwellung der Leber und ein Tumorlyse-Syndrom zu vermeiden. Die Behandlung mit TACE kann mehrfach wiederholt werden. Genaue Empfehlungen zu den Behandlungsintervallen und der maximalen Anzahl der Behandlungen hepatisch metastasierter Aderhautmelanome liegen derzeit nicht vor. Bei ausreichender Verträglichkeit und Krankheitsstabilisierung können TACE-Intervalle von 6-8 Wochen gewählt werden. Es empfiehlt sich eine Schnittbildkontrolle (CT oder MRT) nach 3 TACE durchzuführen, um die Dynamik und den Verlauf und das weitere Prozedere (ggf. Fortsetzung oder Umstellung auf Systemtherapie) zu beurteilen.
 
Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der TACE bei Aderhautmelanom-Patienten gibt es derzeit nur retrospektive Daten. Schuster et al. analysierten eine Kohorte von 25 Patienten nach Versagen einer systemischen Therapie (14). Die TACE wurde mit Fotemustin oder Cisplatin durchgeführt. Die ORR betrug 16% (4 Patienten mit partieller Remission (PR)). Weitere 14 Patienten erfuhren eine Krankheitsstabilisierung (SD). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 3 Monaten (95%-KI: 2-4 Monate), das mediane OS bei 5 Monaten (95%-KI: 4-6 Monate). Insgesamt kam es bei 19 Patienten zu Grad-1/2-Toxizitäten, vor allem Schmerzen (n=15) und Übelkeit (n=12), und bei 6 Patienten zu Grad-3-Toxizitäten, darunter Fieber (n=3), Magen-Ulkus, Milzinfarkt und Thrombozytopenie (n=1). Eine weitere Kohorte von 21 Patienten mit Fotemustin TACE zeigte ähnliche Ergebnisse (28). Im Mittel hatten die Patienten 3,3 (Spanne 1-6) Interventionen erhalten. Es wurden 3 PR (14%) und 6 SD (29%) beobachtet. Das mittlere OS nach Diagnose der Lebermetastasen betrug 28,7 Monate. Unerwünschte Wirkungen waren auch hier Fieber (n=4), Schmerzen (n=3) und Übelkeit (n=5). Gupta et al. analysierten Daten von 125 Patienten, von denen 105 bezüglich des Ansprechens auswertbar waren und über einen Zeitraum von 10 Jahren behandelt wurden (15). Patienten erfuhren in 11% eine PR, in 81% wurde eine SD konstatiert. Das mediane OS lag bei 6,7 Monaten. In einer multivariaten Analyse erwiesen sich eine hohe Tumorlast und hohe Laktatdehydrogenase-Konzentrationen als ungünstige prognostische Faktoren, so lebten Patienten mit einer Tumorlast durch Lebermetastasen > 75% im Median 2,4 Monate. In der letzten Kohorte von 141 Patienten hatten 53 eine TACE mit CPT-11-beladenen Mikrosphären und 83 eine andere Behandlung jeweils als Erstlinientherapie erhalten (16). Das mediane Überleben betrug für die TACE-Gruppe 15,5 Monate und für die Gruppe mit anderen Verfahren 11,5 Monate (p=0,05). Dabei zeigte die TACE vor allem bei Patienten mit hoher Tumorlast durch Lebermetastasen im Vergleich zu anderen Verfahren Vorteile. So profitierten Patienten mit einer Tumorlast von 20-50% (HR=0,5; 95%- KI: 0,25-0,99; p=0,048) und einer Tumorlast ≥ 50% (HR=0,17; 95%-KI: 0,04-0,64; p=0,009). Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Übelkeit/Erbrechen sowie Thrombozytopenie und Neutropenie, darunter 2 Fälle mit Grad-3-Übelkeit/Erbrechen, 4 Fälle mit Grad-4-Thrombozytopenie und ein Fall mit Grad-4-Neutropenie.
 
 
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