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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2016

Metastasiertes Mukoepidermoidkarzinom der Lunge – Glycodelin als Verlaufsmarker

M. A. Schneider1,9, N. C. Kahn1,2,9, T. Muley1,9, M. Meister1,9, A. Warth7,9, M. Thomas3,9, F. J. F. Herth2,9, H. Dienemann4,9, C. P. Heußel5,6,9, P. S. van de Weyer8. 1Sektion Translationale Forschung, 2Pneumologie und Beatmungsmedizin, 3Onkologie, 4Chirurgie, 5Diagnostische und Interventionelle Radiologie mit Nuklearmedizin, Thoraxklinik, 6Diagnostische und Interventionelle Radiologie, 7Pathologisches Institut, 8Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopfklinik – Universitätsklinikum Heidelberg, 9Translational Research Center Heidelberg (TLRC-H), Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)

Glycodelin ist ein immunsuppressives Glykoprotein, das vor allem während der Menstruation und der Schwangerschaft durch das Endometrium sekretiert wird. In der jüngeren Vergangenheit wurde gezeigt, dass Glycodelin von verschiedenen Tumoren wie dem Mammakarzinom, dem Ovarialkarzinom oder auch dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) exprimiert wird. Bei Patienten mit einem NSCLC konnte Glycodelin auch im Serum nachgewiesen werden und korrelierte mit dem Verlauf der Erkrankung. Wir berichten über den Verlauf eines männlichen Patienten mit einem Mukoepidermoidkarzinom in der Lunge, welches in die Nebenniere metastasierte. Anhand des Nachweises von Glycodelin im Tumorgewebe und der Messung von Glycodelin im Serum während des Krankheitsverlaufs wird deutlich, dass sich Glycodelin in dieser Fallstudie für das Mukoepidermoidkarzinom als Verlaufsbiomarker eignet.
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Epidemiologie

Mukoepidermoidkarzinome der Lunge sind sehr seltene Tumore des bronchopulmonalen Systems und zählen zur Gruppe der Speicheldrüsentumore (salivary gland-type tumors (SGT)). Pulmonale SGT machen lediglich < 1% aller Lungentumore aus (1, 2). Mukoepidermoidkarzinome (MEC) bilden mit über 50% den größten Anteil in dieser Gruppe. Als zweithäufigster Tumor ist das Adenoid-zystische Karzinom zu nennen. Alle weiteren pulmonalen SGT wie beispielsweise das epithelial-myoepitheliale Karzinom sind mit ca. 25 Fällen in der Literatur Raritäten (3, 4).

Der Gen-Name von Glycodelin (Progesterone Associated Endometrial Protein (PAEP)) deutet bereits an, dass das Glykoprotein im Endometrium gebildet wird. Während der Menstruation bzw. der Schwangerschaft wird die Expression von Glycodelin durch Progesteron stimuliert (5). Glycodelin reguliert die Invasion des Trophoblasten und kontrolliert lokal das maternale Immunsystem, damit der Fötus von diesem während der Schwangerschaft nicht abgestoßen wird (6). Niedrige Konzentrationen von Glycodelin im ersten Trimester der Schwangerschaft führen zu einem erhöhten Risiko von Aborten (7). Glycodelin besitzt verschiedene Glykosylierungsmuster. Eine bestimmte Form von Glycodelin, Glycodelin A, besitzt die Fähigkeit, durch direkte Bindung an Immunzellen deren Funktion zu hemmen, bzw. Apoptose bei diesen Zellen auszulösen (8). Neben der Expression während der Menstruation bzw. der Schwangerschaft konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass eine Reihe von Tumoren ebenfalls Glycodelin bilden und sekretieren. Zu diesen zählen vor allem Hormon-assoziierte Tumore, wie das Ovarialkarzinom, das Uteruskarzinom und das Mammakarzinom (9). Aber auch im malignen Melanom sowie im nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) konnte Glycodelin nachgewiesen werden (10, 11). Beim NSCLC konnten wir in unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass die Glycodelin-Konzentration im Blut der Patienten mit dem Verlauf der Tumorerkrankung korrelierte (11, 12).


Klinik

Pulmonale Mukoepidermoidkarzinome (PMEC) entstehen aus den submukösen Drüsen der Luftröhre und Bronchien und finden sich meist zentral. Klinisch zeigen betroffene Patienten Symptome der bronchialen Obstruktion wie Atemnot und Husten sowie Hämoptysen, Brustschmerzen, Fieber und Pneumonien (4). Wie auch im Kopf-Hals-Bereich sind Tumorstadium, Lymphknotenmetastasierung und insbesondere Grading entscheidende prognostische Faktoren (1).


Diagnostik

Histologisch gleicht das pulmonale Mukoepidermoidkarzinom mit seinen plattenepithelialen und Drüsen-zystischen Anteilen den Mukoepidermoidkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich, so dass eine pulmonale Metastasierung aus dem HNO-Bereich ausgeschlossen werden sollte. Mukoepidermoidkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs finden sich überwiegend in den kleinen Speicheldrüsen vor allem des weichen Gaumens und des Mundbodens. Die meisten Speicheldrüsentumore des Kopf- und Hals-Bereichs sind jedoch benigne. Diese benignen Formen wie beispielsweise das pleomorphe Adenom oder Zystadenolymphom finden sich in der Lunge allerdings nur sehr selten (4). Neben der bildgebenden Diagnostik wie CT und PET-CT sollte das Mukoepidermoidkarzinom der Lunge vor allem auch über die Gewinnung von Biopsien diagnostiziert werden.


Therapieformen

Aufgrund der niedrigen Inzidenz der pulmonalen Mukoepidermoidkarzinome existiert bezüglich der Therapie noch keine genaue Empfehlung. Die Literatur zeigt jedoch, dass sich low-grade PMEC sehr gut mittels vollständiger operativer Entfernung behandeln lassen können. High-grade PMEC erfordern dahingegen zusätzlich zur Lungenteilresektion eine Lymphknotendissektion sowie adjuvante Chemotherapie und Bestrahlung (4). Bei einer kompletten chirurgischen Resektion kann jedoch für die Gesamtgruppe der Mukoepidermoidkarzinome eine 10-Jahres-Überlebensrate von 87% erreicht werden (13). Patienten mit primärem pulmonalen Speicheldrüsentumor haben insgesamt eine bessere Überlebensrate als NSCLC-Erkrankte (1).


Fall-Studie


08/2008

Im Jahr 2008 wurde ein 74-jähriger, männlicher Patient mit Bluthusten und Schmerzen im linken Arm in der Thoraxklinik Heidelberg aufgenommen. Das CT des Thorax zeigte einen großen, ca. 8,5 x 5,2 x 8,0 cm großen, der Pleura anliegenden Tumor im linken Oberlappen (Abb. 1a). Dazu wies der Patient vergrößerte Lymphknoten in N1-, N2- und N3-Position auf. Transbronchiale Biopsate des linken Oberlappens ergaben Anteile eines Mukoepidermoidkarzinoms. Ein HNO-Konsil gab allerdings keinen Anhalt für einen Tumor im HNO-Bereich. Ein Ultraschall des Oberbauchs und ein Schädel-CT gaben keinen Hinweis auf Metastasen-suspekte Läsionen.

Es folgte noch im gleichen Monat eine Thorakotomie links mit Oberlappenektomie, systemischer Lymphknotendissektion, Adhäsiolyse mit subtotaler Pleurektomie, partieller Dekortikation und Perikardiotomie. Die pathologische Untersuchung ergab einen gemischten Tumor aus Plattenepithelkarzinom und einem drüsig differenzierten, Mukoepidermoidkarzinom. Der Tumor infiltrierte die Pleura visceralis nicht und konnte mit Karzinom-freien Schnittrandverhältnissen (R0) entfernt werden. Die entnommenen Lymphknoten waren Tumor-frei, sodass nach TNM-Klassifikation die Situation pT2, N0 (0/12), M0, G2 vorlag. Eine weitere adjuvante Therapie wurde nicht durchgeführt.


12/2008

Die erste postoperative Verlaufsbeobachtung blieb ohne Hinweis auf eine Rezidivierung oder Metastasierung des Tumors.


03/2009

Bei erneutem Vorstellen des Patienten wurde im Rahmen des Restagings mittels Ultraschall und CT eine Vergrößerung der Nebenniere mit Verdacht auf eine Nebennierenmetastase rechtsseitig beobachtet (Abb. 1b). Bronchoskopisch ließ sich kein Tumorrezidiv endobronchial nachweisen. Weiterhin ergab sich kein Anhalt für weitere Fernmetastasierung.

 
Abb. 1: CT-Bilder zum Diagnosezeitpunkt des Primärtumors (08/2008) im linken Oberlappen und der Metastase (03/2009) in der rechtsseitigen Nebenniere (siehe Pfeil).
Abb. 1: CT-Bilder zum Diagnosezeitpunkt des Primärtumors (08/2008) im linken Oberlappen und der Metastase (03/2009) in der rechtsseitigen Nebenniere (siehe Pfeil).



04/2009

8 Monate nach der Primärtumorbehandlung wurde eine Laparotomie mit rechtsseitiger Adrenalektomie durchgeführt. Makroskopisch ergab sich dabei eine R2-Situation, da die Gefäßwand der Vena cava von Tumorzellen infiltriert war. Der pathologische Untersuchungsbefund bestätigte die Metastase des Mukoepidermoidkarzinoms. Aufgrund der R2-Situation wurde eine Strahlentherapie vereinbart.


07/2009

Die Radiatio der Nebennierenloge (GD 44 Gy) wurde vom Patienten gut toleriert. Das Restaging ergab keinen Hinweis auf Tumorrezidivierung oder Metastasierung.


02/2010 und 09/2010

Das Restaging ergab weiterhin keinen Hinweis auf ein Tumorrezidiv oder eine Metastasierung.


12/2013

Die letzte Klinik-interne Nachsorge fand 12/2013 statt. Der Patient wies einen guten Allgemeinzustand auf ohne Hinweise auf erneute Malignität.


Glycodelin-Nachweis

Die Thoraxklinik führt seit 2001 die Lungenbiobank Heidelberg sowie einen Teil der NCT-Gewebebank und verfügt daher über qualitativ hochwertige Patientenmaterialien. Das Gewebe wurde von der Gewebebank des NCT Heidelberg zur Verfügung gestellt und in Übereinstimmung mit den Regularien der Gewebebank und dem Votum der Ethikkommission der Universität Heidelberg verwendet. Für diese Fallstudie wurde zuerst die RNA-Expression des Glycodelin-Gens (PAEP) im Primärtumor, dem normalen Lungenparenchym und der Nebennierenmetastase mit quantitativer PCR (qPCR) untersucht (Abb. 2). Die Genexpression von PAEP war im malignen Material deutlich erhöht. Der Primärtumor wies eine 8,57-fach höhere RNA-Kopien-Anzahl auf als das normale Lungenparenchym. Für die Nebenniere lag kein gesundes Gewebe als Referenz zur Verfügung. Auch auf Proteinebene konnte Glycodelin in den Zellen des Primärtumors und der Nebennierenmetastase nachgewiesen werden (Abb. 3). Mit Hilfe eines kommerziellen ELISA wurde die Serum-Konzentration von Glycodelin in Verlaufsproben des Patienten untersucht (Abb. 4). Hierbei zeigte sich eine erhöhte Konzentration in der prätherapeutischen Probe, die abnahm, nachdem der primäre Tumor entfernt wurde. Die Glycodelin-Serumkonzentrationen stiegen analog zur Diagnose der Metastase wieder an. Nachdem diese 04/2009 entfernt wurde, sank die Konzentration von Glycodelin im Serum wieder auf einen basalen Wert ab (07/2009). Auch im weiteren Verlauf (02/2010 und 09/2010) wurden keine erhöhten Glycodelin-Serumkonzentrationen mehr gemessen.

 
Abb. 2: Relative Genexpression von PAEP im Primärtumor, normalem Lungenparenchym und der Nebennierenmetastase. Hohe Werte stehen für eine niedrige Gen-Expression und umgekehrt.
Abb. 2: Relative Genexpression von PAEP im Primärtumor, normalem Lungenparenchym und der Nebennierenmetastase. Hohe Werte stehen für eine niedrige Gen-Expression und umgekehrt.

Abb. 3: Immunhistochemischer Nachweis von Glycodelin im primären Tumor und in der Nebennierenmetastase.
Abb. 3: Immunhistochemischer Nachweis von Glycodelin im primären Tumor und in der Nebennierenmetastase.

Abb. 4: Glycodelin-Konzentration in Verlaufsserumproben.
Abb. 4: Glycodelin-Konzentration in Verlaufsserumproben.



Fazit

Der dargelegte Fall zeigt, dass sich Glycodelin sehr gut als Verlaufsbiomarker für das beschriebene Mukoepidermoidkarzinom in der Lunge erwiesen hat. Die Konzentrationen, die im Serum gemessen wurden, gingen einher mit der Diagnostik des Patienten. Natürlich beschreibt diese Fallstudie einen seltenen, aber durchaus auftretenden Fall eines Mukoepidermoidkarzinoms in der Lunge. Mit dem Nachweis von Glycodelin bietet sich die Möglichkeit, die Behandlung von Patienten mit dieser Diagnose möglicherweise schneller anzupassen und somit deren Heilungschancen zu verbessern.


 
Marc A. Schneider Dr. rer. nat. Marc A. Schneider

Thoraxklinik
Universitätsklinikum Heidelberg
Sektion Translationale Forschung
Röntgenstraße 1
69126 Heidelberg

Tel.: 06221/396-1665
E-Mail: marc.schneider@med.uni-heidelberg.de












 
ABSTRACT

M. A. Schneider1,9, N. C. Kahn1,2,9, T. Muley1,9, M. Meister1,9, A. Warth7,9, M. Thomas3,9, F. J. F. Herth2,9, H. Dienemann4,9, C. P. Heußel5,6,9, P. S. van de Weyer8. 1Sektion Translationale Forschung, 2Pneumologie und Beatmungsmedizin, 3Onkologie, 4Chirurgie, 5Diagnostische und Interventionelle Radiologie mit Nuklearmedizin, Thoraxklinik, 6Diagnostische und Interventionelle Radiologie, 7Pathologisches Institut, 8Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopfklinik – Universitätsklinikum Heidelberg, 9Translational Research Center Heidelberg (TLRC-H), Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)
 

Glycodelin, an immunosuppressive glycoprotein is well described during menstruation cycle and pregnancy. In recent years, several publications also described an expression of glycodelin in cancer such as breast cancer, ovarian cancer or the non-small cell lung cancer (NSCLC). For NSCLC patients we demonstrated that the glycodelin serum concentrations correlated with the tumor response to treatment. Here we show a case report of a male patient with a mucoepidermoid carcinoma in the lung that metastasized in the adrenal glands. With the detection of glycodelin in the tumor tissue and in the serum of the patient, we demonstrate that glycodelin is a suitable biomarker for the follow-up control of the mucoepidermoid carcinoma.
 

Keywords: glycodelin, NSCLC, mucoepidermoid carcinoma, biomarker
Literatur:

(1) Molina JR, Aubry MC, Lewis JE et al. Primary salivary gland-type lung cancer: spectrum of clinical presentation, histopathologic and prognostic factors. Cancer 2007;110(10):2253-9.
(2) Colby TV, Koss MN, Travis WD. Tumors of salivary gland type. Tumors of the lower respiratory tract. AFIP Atlas of Tumor Patholoy Volume 13. 1995;3rd edition Washington, DC: American Registry of Pathology:65-89.
(3) Fonseca FP, Carvalho Mde V, de Almeida OP et al. Clinicopathologic analysis of 493 cases of salivary gland tumors in a Southern Brazilian population. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012;114(2):230-9.
(4) Falk N, Weissferdt A, Kalhor N et al.Primary Pulmonary Salivary Gland-type Tumors: A Review and Update. Adv Anatom Pathol 2016;23(1):13-23.
(5) Bersinger NA, Birkhauser MH, Yared M et al. Serum glycodelin pattern during the menstrual cycle in healthy young women. Acta Obs Gynecol Scan 2009;88(11):1215-21.
(6) Lam KK, Chiu PC, Chung MK et al. Glycodelin-A as a modulator of trophoblast invasion. Human Reprod 2009;24(9):2093-103.
(7) Toth B, Roth K, Kunert-Keil C et al. Glycodelin protein and mRNA is downregulated in human first trimester abortion and partially upregulated in mole pregnancy. J Histochem Cytochem 2008;56(5):477-85.
(8) Alok A, Karande AA. The role of glycodelin as an immune-modulating agent at the feto-maternal interface. J Reprod Immunol 2009;83(1-2):124-7.
(9) Seppala M, Koistinen H, Koistinen R et al. Glycodelin in reproductive endocrinology and hormone-related cancer. Eur J Endocrinol 2009;160(2):121-33.
(10) Ren S, Liu S, Howell PM Jr. et al. Functional characterization of the progestagen-associated endometrial protein gene in human melanoma. J Cell Mol Med 2010;14(6B):1432-42.
(11) Schneider MA, Granzow M, Warth A et al. Glycodelin: A New Biomarker with Immunomodulatory Functions in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2015;21(15):3529-40.
(12) Schneider MA, Kahn NC, Thomas M et al. The pregnancy associated protein glycodelin as a follow-up biomarker in a male non-small cell lung cancer patient. Cancer Treat Comm 2015;2015(4):139-42.
(13) Kang DY, Yoon YS, Kim HK et al. Primary salivary gland-type lung cancer: surgical outcomes. Lung Cancer 2011;72(2):250-4.

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