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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. September 2016

Metastasiertes Melanom: Therapieoptionen werden vielfältiger

Seit 2010 ist fast jede Studie beim metastasierten Melanom positiv verlaufen, sagte Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Essen. Eine wichtige Frage, die sich jetzt stellt: Gibt es ein Plateau in der Überlebenskurve? Die kürzlich auf dem ASCO vorgestellten Ergebnisse der 3-Jahres-Analyse der COMBI-d-Studie lassen darauf hoffen. Die Gesamtüberlebensrate mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib lag bei 44% gegenüber 32% mit der Dabrafenib-Monotherapie.
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Eine BRAF-Mutation ist ein frühes Ereignis, berichtete Prof. Christoph Höller, Wien. Sie ist bei 52% der Melanom-Patienten vorhanden und zählt damit bei kutanen malignen Melanomen zu den am häufigsten mutierten Onkogenen. Bei BRAF-mutierten Melanomen ist der MAPK-Signalweg dauerhaft aktiviert, der die Kinasen RAS, BRAF, MEK und ERK beinhaltet. Mit der Hemmung von BRAF durch BRAF-Inhibitoren werden 1-Jahres-Überlebensraten von über 60% erzielt. Durch Reaktivierung des MAPK-Signalwegs treten allerdings Rezidive auf. Einen weiteren Durchbruch stellt daher die Kombination aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor dar, welche den MAPK-Signalweg an zwei Stellen blockiert. Seit September 2015 ist die Kombinationstherapie aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib (Tafinlar®) und dem MEK-1/2-Kinasehemmer Trametinib (Mekinist®) zugelassen, wenige Monate später folgte die Zulassung der Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und dem MEK-1/2-Kinasehemmer Cobimetinib.

Die Zulassung der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib basiert auf den beiden Phase-III-Studien COMBI-d (3) und COMBI-v (4), in denen sich ein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombination im Vergleich zu einer Dabrafenib-Monotherapie (25,1 vs. 18,7 Monate, HR=0,71; p=0,011) bzw. gegenüber einer Vermurafenib-Monotherapie (25,6 vs. 18,0 Monate; HR=0,66; p<0,001) zeigte. In der COMBI-d-Studie betrug das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 2 und 3 Jahren mit der Kombination aus Dabrafenib + Trametinib 30% bzw. 22% gegenüber 16% und 12% mit der Dabrafenib-Monotherapie. Die Gesamtüberlebensrate nach 2 und 3 Jahren liegt bei 52% bzw. 44% gegenüber 43% bzw. 32% mit der Monotherapie. Die 3-Jahres-Überlebensrate unter Kombinationsbehandlung aus Dabrafenib und Trametinib wurde anlässlich der 52. Jahrestagung der ASCO vorgestellt und ist eine der bisher längsten Follow-up-Analysen zum Überleben bei Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom unter zielgerichteter Therapie (5).

Auch die Ansprechraten waren mit der Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitor am höchsten (COMBI-d: 69% vs. 53%, mediane Dauer des Ansprechens 12,9 vs. 10,6 Monate).


Prognosefaktor LDH

Ein erhöhter LDH-Level ist ein schlechter prognostischer Faktor für das Therapieansprechen, berichtete Höller. In der COMBI-d-Studie hatten Patienten mit normaler LDH ein 2- und 3-Jahres-PFS von 37% bzw. 27% mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib. War die LDH erhöht, so hatten die Patienten nur ein 2- und 3-Jahres-PFS von 17% und 13%. Die prognostische Relevanz des LDH-Werts stellte sich auch beim Gesamtüberleben dar. Patienten mit normaler LDH hatten ein 2- und 3-Jahres-Gesamtüberleben von 65% und 54%, bei Patienten mit erhöhter LDH lag es nach 2 Jahren bei 27% und bei 25% nach 3 Jahren (5). Das Therapieergebnis fällt bei beiden zugelassenen zielgerichteten Kombinationstherapien sowie auch mit der Immuntherapie bei erhöhtem LDH schlechter aus.


Herausforderung Hirnmetastasen

Eine der künftigen Herausforderungen wird die Therapie von Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren sein, so Höller. Die multizentrische, offene, 4-armige Phase-II-Studie COMBI-MB untersucht die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit Hirnmetastasen eines BRAF-positiven kutanen malignen Melanoms. In Abhängigkeit von Vortherapie, symptomatischen oder asymptomatischen Hirnmetastasen, ECOG-Performance-Status sowie lokaler Vortherapie werden sie verschiedenen Kohorten zugeteilt. Patienten in allen Kohorten erhalten Dabrafenib 2x 150 mg täglich und Trametinib 1x 2mg täglich. Mit Ergebnissen ist in Kürze zu rechnen, informierte Prof. Dr. Paola Queirolo, Genua.


Ausblick

Prof. Dr. Caroline Robert, Paris, stellte zukünftige Therapieansätze vor. Einer dieser Ansätze ist die sequenzielle Immun-Targeted-Therapie. In der Phase-III-Studie SWITCH (NCT02224781) werden z.B. Patienten mit BRAF-positivem Melanom (Stadium II oder IV) zu einer Induktion mit Nivolumab + Ipilimumab und Erhaltungstherapie mit Nivolumab oder einer Induktion und Erhaltungstherapie mit Dabrafenib + Trametinib randomisiert. Bei Progress wird das Therapieregime jeweils gewechselt. Die Studie SECOMBIT untersucht die sequenzielle Kombination von Binimetinib + Encorafenib sowie Ipilimumab + Nivolumab. Auch hier wird bei Progression jeweils auf die andere Kombination gewechselt. Robert wies abschließend darauf hin, dass auch die Mutationslast eine große Rolle für das Ansprechen auf eine zielgerichtete Therapie spielt. So war in der COMBI-d-Studie eine hohe Mutationsrate mit einem längeren Gesamtüberleben assoziiert (5). Bei Patienten mit hoher Mutationsrate und normalem LDH (n=11) war nach 40 Monaten das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht.
(as)
Satelliten-Symposium, 01.07.2016, München; Veranstalter: Novartis Oncology
Literatur:
(1) Jakob JA et al. Cancer 2012; 2012;18:4014-23.
(2) Long GV et al. J Clin Oncol 2011;29:1239-46.
(3) Long GV et al. Lancet 2015;386: 444-51.
(4) Robert C. N Engl J Med 2015;372:30-39.
(5) Flaherty KT et al. ASCO 2016; Abstr. #9502.
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