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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. September 2018

Metastasiertes Melanom: Chancen der adjuvanten Therapie mit Nivolumab wahrnehmen

Eine effektive adjuvante Therapie vergrößert die Chance von Krebspatienten auf langfristige Tumorfreiheit. Nicht immer ist das Risiko der Erkrankung und der Nutzen, der auch mit Nebenwirkungen behafteten Therapien, für Patienten begreifbar, wie in einem Fallbeispiel der Universität Heidelberg deutlich wird. Mit der Zulassung des PD-1-Inhibitors Nivolumab (Opdivo®) steht jetzt eine effektive und gut verträgliche adjuvante Therapie für Melanom-Patienten im Stadium III und IV zur Verfügung (1). Das Rezidivrisiko wurde laut Ergebnissen der Zulassungsstudie CheckMate -238 um 34% gegenüber Ipilimumab gesenkt (2).
Bei der Behandlung des Melanoms steht die vollständige operative Entfernung des Primär-Tumors an erster Stelle. Regelmäßig kommt es bei einem Teil der Patienten jedoch zum Krankheitsrückfall. Das Rezidivrisiko beim Melanom stieg in einer Untersuchung des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mit zunehmendem Erkrankungsstadium auf über 70% an (3): Melanom-Patienten ohne Krankheitszeichen verblieben 5 Jahre nach Operation in lediglich 63% der Fälle im Stadium IIIA, 32% im Stadium IIIB und 11% im Stadium IIIC ohne Rezidiv.


66-jähriger Patient stimmt adjuvanter Therapie erst nach operablem Rezidiv zu

Im Fall eines 66-jährigen Patienten wurde die Chance, die mit einer adjuvanten Therapie einhergeht, aufgrund von Lebensumständen und Optimismus zunächst abgelehnt. Der Patient war in seinem Beruf regelmäßig auf Messen und im Verkauf tätig, als im Juni 2017 die Erstdiagnose eines nodulären Melanoms an der rechten Wade gestellt wurde. Es handelte sich um eine 6 mm dicke, ulzerierte Läsion (pT4b) und damit um ein Hochrisiko-Melanom. Die Mutationsanalyse zeigte, dass es sich um einen Tumor mit BRAF-Wildtyp, aber NRAS Q61R-Mutation handelte.

Im Juli 2017 wurde eine Nachexzision mit 2 cm Sicherheitsabstand und die Exstirpation des Sentinellymphknoten inguinal rechts durchgeführt. Im Nachexzisat wurden Satellitenmetastasen sowie eine randbildende Lymphangiosis melanomatosa nachgewiesen. Der Sentinellymphknoten war tumorfrei und im Staging gab es keinen Hinweis auf Fernmetastasen. Es zeigten sich jedoch Intransit-Metastasen. Das Tumorstadium wurde als IIIC (pN1 cM0) klassifiziert. Eine erneute Nachexzision im August 2017 war tumorfrei.

Mit diesen Befunden stellte sich der Patient im Universitätsklinikum Heidelberg vor und erhielt eine ausführliche Beratung zu den Therapiemöglichkeiten auch im Rahmen einer klinischen Studie. Der Patient zeigte Interesse an einer adjuvanten Therapie, entschied sich aber nach einem unauffälligen Ganzkörper-MRT gegen eine Immuntherapie. Hintergrund der wohlüberlegten Entscheidung war die Sorge, sich nicht ausreichend um seinen Betrieb kümmern zu können, wenn seine Aktivität durch die Therapie eingeschränkt würde. Schließlich begründete er seinen Entschluss damit, dass er als Optimist nicht damit rechne, dass die Erkrankung wieder auftrete.

Im Februar 2018 präsentierte sich der Patient erneut mit inguinaler Schwellung rechts. Im Staging zeigten sich metastasensuspekte Lymphknoten inguinal und parailiakal rechts. Der pathologische Befund der Lymphknotendissektion inguinal und iliakal rechts ergab eine 2,9 cm große Lymphknotenmetastase in der rechten Leiste und einen tumorfreien Lymphknoten iliakal (Abb. 1). Nach erneutem ausführlichem Gespräch über Chancen und Risiken einer adjuvanten Immuntherapie im Rahmen einer klinischen Studie stimmte der Patient im März 2018 der Studienteilnahme zu. Im Mai 2018 startete der Patient die Studienmedikation nach Abheilung einer postoperativen Lymphfistel.
 
Abb. 1: CT-Diagnostik des Rezidivs mit rechts inguinaler Lymphknotenmetastase des Melanoms.
Abb. 1: CT-Diagnostik des Rezidivs mit rechts inguinaler Lymphknotenmetastase des Melanoms.



Nivolumab-Monotherapie in der adjuvanten Behandlung des metastasierten Melanoms

Der beschriebene Fall verdeutlicht den medizinischen Bedarf einer wirksamen Therapie nach vollständiger Entfernung des Tumors und seiner Metastasen. Als erster PD-1-Inhibitor wurde nun Nivolumab im Juli 2018 als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen zugelassen (1). Die Zulassung erfolgte auf Basis der Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie CheckMate -238, die Nivolumab vs. Ipilimumab verglich (4). Ipilimumab als aktiver Komparator, konnte bereits in der vorangegangenen Phase-III-Studie (EORTC 18071) bei Patienten im Stadium III nach vollständiger Resektion das Risiko für ein Rezidiv gegenüber Placebo um 24% und das Risiko zu Versterben um 28% senken (5). Ipilimumab zeigte als bisher einzige Therapie einen signifikanten 5-Jahres-Wirksamkeitsvorteil von über 10%, sowohl beim Gesamtüberleben als auch beim rezidivfreien Überleben gegenüber Placebo. Allerdings ist Ipilimumab in Europa zur adjuvanten Behandlung des Melanoms nicht zugelassen (6).

In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie CheckMate -238 erhielten Patienten Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht (KG) intravenös (i.v.) alle 2 Wochen, oder Ipilimumab in einer Dosierung von 10 mg/kg KG i.v., 4x alle 3 Wochen, danach alle 12 Wochen (4). Beide Studienmedikationen wurden bis zu insgesamt einem Jahr, Krankheitsrückfall oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen gegeben. Als primärer Endpunkt wurde das rezidivfreie Überleben (RFS) der Intentionto-Treat-Population untersucht.

Die Studienteilnehmer hatten ein bestätigtes malignes Melanom im Stadium IIIB, IIIC oder IV laut AJCC-Klassifizierung (7. Edition), welches operativ vollständig entfernt wurde. Im Median waren die Patienten im Nivolumab-Studienarm 56 Jahre und im Ipilimumab-Studienarm 54 Jahre alt. 36% bzw. 33% der Patienten hatten einen Tumor im Stadium IIIB, 45% bzw. 48% im Stadium IIIC und 18% bzw. 19% im Stadium IV. 42% der Patienten wiesen eine BRAF-Mutation auf.


Langfristige Tumorfreiheit rückt in den Fokus

Mit den beim Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentierten 24-Monats-Daten wurde die Chance auf eine langfristige Tumorfreiheit durch die adjuvante Nivolumab-Gabe bestätigt (2). Nach 2 Jahren war das Risiko für einen Krankheitsrückfall im Nivolumab-Arm um 34% geringer verglichen mit dem Ipilimumab-Arm (HR=0,66; 95%-KI: 0,54-0,81; p<0,0001). Unter Nivolumab waren 70%, 66% und 63% der Patienten nach 12, 18 und 24 Monaten ohne Rezidiv vs. 60%, 53% und 50% im Ipilimumab-Arm (Abb. 2). Für Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren betrug das RFS nach 12, 18, und 24 Monaten 72%, 66% und 64% (Ipilimumab 56%, 49%, 46%) sowie bei BRAF-mutierten-Tumoren 68%, 65% und 62% (Ipilimumab 62%, 54%, 52%). Insgesamt deutete sich das aus der metastasierten Behandlungssituation bereits bekannte Plateau der Kaplan-Meyer-Kurve für Nivolumab auch für die adjuvante Situation an – auch wenn die Nachbeobachtungszeit noch kurz ist.
 
Abb. 2: Studie CheckMate -238: rezidivfreies Überleben der Intention-to-Treat-Population unter Nivolumab vs. Ipilimumab (mod. nach (2)).
Abb. 2: Studie CheckMate -238: rezidivfreies Überleben der Intention-to-Treat-Population unter Nivolumab vs. Ipilimumab (mod. nach (2)).


Bei 14% der Patienten traten Nebenwirkungen von Grad 3/4 auf. Lediglich 16 der 452 Patienten (4%) brachen die Nivolumab-Therapie aufgrund von behandlungsbedingten Grad-3/4-Nebenwirkungen ab (4).


Fazit

Wie in der Kasuistik des 66-jährigen Patienten gezeigt wurde, ist die Aufklärung über die hohe Wahrscheinlichkeit für ein mögliches Wiederauftreten des Melanoms für das Verständnis der Situation und den Nutzen einer adjuvanten Therapie sehr wichtig. Mit Nivolumab steht nun eine effektive Therapie mit bewährter Verträglichkeit für die adjuvante Therapie zur Verfügung. Mit nur 26 Gaben haben Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium III und IV nun eine verbesserte Chance auf langfristige Tumorfreiheit.


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Expertin: PD Dr. med. Jessica C. Hassel, Sektion Dermato-Onkologie der Hautklinik im Nationalen Centrum
für Tumorerkrankungen, Univeritätsklinikum Heidelberg, Im Neuenheimer Feld, 69120 Heidelberg.
E-Mail: jessica.hassel@med.uni-heidelberg.de

 
Dr. rer. nat. Ine Schmale
Literatur:
(1) Fachinformation Opdivo®, aktueller Stand.
(2) Weber J et al. Adjuvant therapy with nivolumab versus ipilimumab after complete resection of stage III/IV melanoma: Updated results from a phase 3 trial (CheckMate -238). ASCO 2018, Abstract 9502.
(3) Romano E et al. Site and timing of first relapse in stage III melanoma patients: Implications for follow-up guidelines. J Clin Oncol 2010;28:3042-47.
(4) Weber J et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017;377:1824-35.
(5) Eggermont AMM et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016;375:1845-55.
(6) Fachinformation Yervoy®, aktueller Stand.
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