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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. November 2013

Metastasiertes Kolorektalkarzinom: Überlebenszeitgewinne durch den Einsatz molekular gezielter Substanzen

D. Gencer, R.-D. Hofheinz, III. Medizinische Klinik und TagesTherapieZentrum, Universitätsmedizin Mannheim.

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist der am häufigsten diagnostizierte Tumor in Europa. Fast 50% der betroffenen Patienten entwickeln Metastasen (1). Für sie war bis in die späten 1990er Jahre eine Chemotherapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (5-FU/FA) die einzige medikamentöse Behandlungsoption. Ihre mediane Überlebenszeit betrug kaum mehr als 1 Jahr. Seit der Jahrhundertwende eröffnete die Einführung von Irinotecan, Oxaliplatin sowie des oralen 5-FU-Prodrug Capecitabin die Möglichkeit kombinierter Chemotherapien (2), durch die mediane Überlebenszeiten von bis zu 19,5 Monaten erreicht wurden (3). Überlebenszeitgewinne ließen sich auch durch eine sequentielle Anwendung dieser Chemotherapien und durch Fortschritte in der Resektion von Lebermetastasen realisieren. Zu einer Verbesserung des medianen Überlebens auf über 2 Jahre hat jedoch erst die Kombination von Chemotherapien mit molekular gezielten Substanzen geführt (4). Die Möglichkeit mehrerer Folgetherapien nach einer Erstlinienbehandlung wirft jedoch zunehmend die Frage auf, welche Aussagekraft dem klinischen Parameter des medianen Gesamtüberlebens noch zukommt.

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Aktuell zeigt sich diese Problematik an den Ergebnissen der FIRE-3-Studie (5). Sie repräsentiert den ersten Kopf-an-Kopf-Vergleich zwischen zwei zielgerichteten Substanzen in der Erstlinien-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC). Die Studienteilnehmer erhielten entweder FOLFIRI plus Bevacizumab oder FOLFIRI plus Cetuximab.

Bleibt OS ein sinnvoller Endpunkt für Erstlinienstudien?

Die Intention-to-treat-Population der FIRE-3-Studie umfasste 592 Patienten mit einem KRAS-Wildtyp mCRC. Als primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate definiert, die in der ITT-Analyse keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen erkennen ließ. Auch das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Cetuximab- und der Bevacizumab-Gruppe (10,3 mit Bevacizumab vs. 10,0 Monate im Cetuximab-Arm; p=0,55; HR=1,06). Dagegen zeigte sich hinsichtlich des medianen Gesamtüberlebens (OS) ein signifikant besseres Ergebnis in der Cetuximab-Gruppe (28,7 vs. 25,0 Monate; p=0,017; HR=0,77). Die Daten werfen insofern die Fragen auf, ob - bei identischem PFS - das bessere OS im Cetuximab-Arm (i) durch eine Wirkung der Firstline-Therapie verursacht sein kann, deren Effekt erst später zutage tritt, (ii) ob Secondline-Therapien das Überleben beeinflusst haben, oder ob (iii) der beobachtete Benefit im OS rein zufällig beobachtet wurde. Schlussendlich kann die FIRE-3-Studie zum Anlass genommen werden, nochmals zu rekapitulieren, welche Endpunkte in Studien mit molekular gezielten Substanzen gewählt werden sollten.

Solange eine bestimmte Tumorart nicht heilbar ist, gilt die Verlängerung der medianen Überlebenszeit als bester Beleg für den klinischen Nutzen einer neuen Therapie in dieser Indikation. Dementsprechend orientierte sich z.B. die Zulassungsstudie für Bevacizumab (6) in der mCRC-Erstlinientherapie am OS als primärem Endpunkt. Diesem Prinzip folgen auch die weiter unten vorgestellten Zweit- und Drittlinienstudien. Die Erstlinienzulassung für Cetuximab und Panitumumab (7, 8) wurde dagegen aufgrund von Studien erteilt, die das PFS als primären Endpunkt wählten. Je mehr konkurrierende Therapien und Therapiesequenzen zur Behandlung von mCRC-Patienten verfügbar sind und je kürzer der Zeitraum der Therapie mit der "neuen" Substanz ist, desto wichtiger erscheint es, dass das PFS als Surrogat-Endpunkt angesehen werden kann. Das gilt auch deshalb, weil Studien mit primärem Zielkriterium OS im Allgemeinen sehr lange dauern und mehr Patienten umfassen müssen, um statistische Aussagekraft zu gewinnen. Das PFS wird dagegen durch Folgetherapien nicht verfälscht und kann als Endpunkt in kürzerer Zeit erreicht werden.

Korrelation zwischen PFS und OS

Drei Meta-Analysen, die mCRC-Studien mit jeweils mehr als 20.000 Patienten einbezogen, wiesen in jüngster Zeit eine hohe Korrelation zwischen PFS und OS durchgängig nur für die Behandlungseffekte von Chemotherapieregimes nach, unterschieden in dieser Hinsicht jedoch in der Bewertung zielgerichteter Therapien. Chirila et al. (9) ermittelten aus den Ergebnissen von Studien aller Behandlungslinien, in denen sowohl Chemotherapeutika als auch zielgerichtete Substanzen verabreicht wurden, einen Korrelationskoeffizienten zwischen medianem OS und medianem PFS von r=0,89 und zeigten damit eine konsistente und lineare Beziehung zwischen dem Ausmaß der Behandlungseffekte. In einer weiteren Meta-Analyse, die auf Erstlinientherapien beschränkt war, wurde ein Korrelationskoeffizient der Behandlungseffekte von r=0,87 ermittelt (10). Allerdings zeigte diese Analyse einen deutlichen Unterschied zwischen Studien, in denen ausschließlich Chemotherapien zum Einsatz kamen (r=0,93), und Studien, in denen auch monoklonale Antikörper (mABs) appliziert wurden (r=0,47). Eine in diesem Jahr veröffentlichte Meta-Analyse umfasste Studien aller Behandlungslinien (11). Ein Unterschied zwischen Chemo- und molekular-gezielten Therapien wurde im Rahmen dieser Analyse nicht gefunden. In Studien, in denen die Patienten mit einer Kombination aus Chemo- und zielgerichteter Therapie behandelt wurden, lag der Korrelationskoeffizient zwischen PFS und OS bei r=0,89. Eine Verlängerung des PFS korreliert demnach mit einer Verlängerung des OS, weshalb das PFS ein valider Surrogat-Marker für das OS zu sein scheint.

Die Aussagekraft dieser drei Meta-Analysen ist dadurch limitiert, dass sie aggregierte Daten und keine individuellen Patientendaten verwendeten. Die Analyse der ARCAD-Datenbank, die auf der Jahrestagung der ASCO 2013 vorgestellt wurde (12), beruht hingegen auf individuellen Patientendaten von 16.762 Patienten aus Erstlinienstudien. Das Ergebnis dieser Analyse ist, dass das PFS in den neueren mCRC-Erstlinienstudien aufgrund der konsequenten Anwendung von Folgetherapien kein ausreichend verlässlicher Prädiktor für das Gesamtüberleben mehr ist. Dadurch werde - so die Autoren - die Bedeutung des PFS als primärer Endpunkt in Erstlinienstudien aber nicht vermindert, sondern vielmehr aufgewertet.

Im Fall der FIRE-3-Studie zeigt sich nun erneut das Dilemma der Korrelation von PFS und OS. Abgesehen davon, dass weder PFS noch OS der primäre Endpunkt in FIRE-3 waren, ist die Diskussion wichtig. Wie auf der ESMO-GI-Tagung in Barcelona jüngst gezeigt wurde, sind Imbalancen aus Folgetherapien in der FIRE-3-Studie nicht nachweisbar (13); die Zahl der Patienten, die eine Secondline-Therapie erhielten, war in etwa gleich (ca. 76% bzw. 78%). Auch der Prozentsatz an Patienten, die in Folgelinien Oxaliplatin erhielten, war vergleichbar (63% bzw. 64%), und ein etwa gleicher Prozentsatz an Patienten erhielt den jeweils anderen Antikörper in der Folgetherapie (47% erhielten Bevacizumab im Cetuximab-Arm, 41% erhielten Cetuximab im Bevacizumab-Arm). Mit 28,7 Monaten hat die Kombination aus FOLFIRI plus Cetuximab eine der längsten Überlebenszeiten einer mCRC-Erstlinienstudie ergeben. In der PFS-Analyse zeigt sich indes nicht einmal ein tendenzieller Unterschied, so dass diverse Erklärungsmodelle diskutiert werden, etwa eine bessere "deepness of response" durch Cetuximab (14) oder eine bessere anti-VEGF-Wirksamkeit nach Versagen von anti-EGFR-mAbs (z.B. (15)) etc. Wie dem auch sei, das mediane Gesamtüberleben sollte weiterhin als wichtiger Patienten-relevanter Endpunkt verstanden und als solcher in Studien untersucht und beschrieben werden. Seine volle Aussagekraft gewinnt das OS aber nur in Kenntnis der exakten First- und Secondline-Therapien, um Imbalancen und andere Störfaktoren auszuschließen.

Im Folgenden sollen übersichtsartig Überlebenszeitgewinne, die durch zielgerichtete Substanzen in verschiedenen Therapielinien realisierbar geworden sind, dargestellt werden.

Erstlinienbehandlung mit zielgerichteten Substanzen


Die Zulassungsstudie von Bevacizumab für die Indikation mCRC (6) belegte 2004 zum ersten Mal, dass die Kombination einer Chemotherapie mit einer zielgerichteten Substanz einen signifikanten Überlebenszeitgewinn bewirken kann. Die mediane Überlebenszeit in der Patientengruppe, die Bevacizumab zusätzlich zur Irinotecan-basierten Chemotherapie IFL erhielt, betrug 20,3 Monate gegenüber 15,6 Monaten in der nur mit IFL behandelten Gruppe (p<0,001; HR=0,66). Den klinischen Nutzen der Zugabe von Bevacizumab zu den Oxaliplatin-basierten Chemotherapien XELOX und FOLFOX-4 zeigten die Ergebnisse der Studie NO16966 (16). Bei Nicht-Unterlegenheit von XELOX gegenüber der Standardtherapie mit FOLFOX-4 führte die Kombination mit Bevacizumab zu einer signifikanten Verlängerung des medianen PFS in den beiden Gruppen im Vergleich zu Placebo. In den Bevacizumab-Gruppen zeigte sich zudem eine Zunahme des medianen OS um 1,4 Monate, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichte. Die Frage, warum der Bevacizumab-Benefit in der NO16966-Studie nicht dem der IFL-Bevacizumab-Studie entsprach, kann vielleicht damit beantwortet werden, dass die Behandlungsdauer mit Bevacizumab in NO16966 sehr (zu) kurz war, während in der IFL-Studie sogar eine "treatment beyond progression" Strategie erlaubt war, und für die Restaging-Intervalle jenseits der ersten 6 Monate eine Behandlung im 3-Monatstakt vorgesehen war, was sicher zu einer längeren Bevacizumab-Therapie geführt hat - ein Umstand, von dem mittlerweile bekannt ist, dass er zur Optimierung der Überlebenszeiten notwendig ist.

Die Kombination von FOLFIRI mit Cetuximab reduzierte in der CRYSTAL-Studie das Progressionsrisiko gegenüber der mit FOLFIRI allein behandelten Gruppe um 15% und verlängerte das PFS nicht signifikant von 8,0 auf 8,9 Monate. Im OS zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Nach Erst-Beschreibung der negativ prädiktiven Bedeutung von KRAS-Mutationen im Exon 2 wurde die Studie re-analysiert. Von etwa der Hälfte der an der CRYSTAL-Studie teilnehmenden Patienten war Tumorgewebe für eine Analyse ihres KRAS-Status verfügbar. Patienten, deren Tumor den KRAS-Wildtyp enthielt, hatten in der Cetuximab-Gruppe gegenüber der reinen FOLFIRI-Gruppe ein um 1,5 Monate signifikant verlängertes medianes PFS und einen signifikanten Überlebenszeitgewinn von 3,5 Monaten (7, 17).

Die PRIME-Studie (8, 18) bezog den KRAS-Status der Patienten prospektiv mit ein. Sie verglich eine Behandlung mit FOLFOX-4 plus Panitumumab mit einer FOLFOX-4-Behandlung alleine. Für Patienten mit KRAS-Wildtyp ergab sich in der Panitumumab-FOLFOX-4-Gruppe ebenfalls ein signifikant längeres medianes PFS als in der FOLFOX-4-Gruppe (18). Diese Patienten lebten im Schnitt um 4,4 Monate länger, wenn sie mit der Panitumumab-Kombination anstatt mit Chemotherapie alleine behandelt wurden. Für Patienten mit einer KRAS-Mutation hatte die zusätzliche Gabe des EGFR-Antikörpers dagegen einen negativen Effekt. Diesen Ergebnissen entsprechend ist Panitumumab - wie auch Cetuximab - in der Indikation mCRC in allen Therapielinien nur für die Behandlung von Patienten mit KRAS-Wildtyp zugelassen. Ein spannender und für die Therapie ab sofort wichtiger Umstand ist, dass Patienten, bei denen nicht nur Mutationen im KRAS-Gen Exon 2 ausgeschlossen wurden, sondern auch Mutationen in den Exons 3 und 4 sowie in NRAS einen noch deutlicheren medianen Überlebensvorteil zeigten (19). In der PRIME-Studie lag dieser Überlebensvorteil für diese "all RAS wildtype"-Population bei 5,8 Monaten (HR=0,78). Damit muss vor Therapie zumindest mit Panitumumab nach Maßgabe der EMA eine RAS-Mutation (sowohl in KRAS Exon 2-4 als auch in NRAS Exon 2-4) ausgeschlossen werden. Mit Spannung werden die Resultate der "all RAS wildtype"-Population aus der FIRE-3-Studie erwartet.

Folgetherapien mit zielgerichteten Substanzen


In der Zweitlinienstudie ECOG E3200 (20) wurden Patienten, die bereits eine Irinotecan-basierte Chemotherapie erhalten hatten, im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, um entweder mit FOLFOX-4 und Bevacizumab oder FOLFOX-4 alleine oder Bevacizumab alleine behandelt zu werden. Das mediane OS war als der primäre Endpunkt der Studie definiert. Es betrug mit signifikanter Differenz in der Kombinationsgruppe 12,9 Monate und in der FOLFOX-4-Gruppe 10,8 Monate. Die korrespondierenden PFS-Werte lagen bei 7,3 und 4,7 Monaten.

Die TML-Studie (ML18147) (21) randomisierte Patienten, die bereits mit einer Bevacizumab-Chemotherapiekombination behandelt worden waren und davon profitiert hatten, im Verhältnis 1:1, entweder in einen Arm, in dem Bevacizumab mit der geänderten Chemotherapie fortgesetzt wurde, bzw. in einen Arm mit Chemotherapie alleine. Wenn ihre Erstlinienbehandlung Irinotecan-basiert war, erhielten die Patienten in der Zweitlinie eine Oxaliplatin-basierte Therapie und umgekehrt. Primärer Endpunkt war das mediane OS. Der Überlebenszeitgewinn in der Bevacizumab-Kombinationsgruppe betrug 1,4 Monate und erwies sich als statistisch signifikant.

Neben Bevacizumab und den EGFR-Antikörpern sind zwei weitere Substanzen in die Therapie des mCRC eingeführt worden, die gezielt in Signalkaskaden des Tumors eingreifen: Aflibercept ist aus der konstanten Region des humanen Immunglobulins IgG1 und der extrazellulären Domäne der humanen VEGFR-1 und -2 zusammengesetzt und bindet mit hoher Affinität VEGF-A und -B sowie den plazentaren Wachstumsfaktor (PIGF). Regorafenib setzt an intrazellulären Schaltstellen der Angio-, Onko- und Stromagenese an, indem es sowohl spezifische Tyrosinkinasen des VEGF-Signalweges, Schlüsselproteine des mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalweges (MAPK), als auch Rezeptorkinasen hemmt, die in der Interaktion zwischen Tumor und Stroma eine Rolle spielen.

Die Zulassungsstudie für das Fusionsprotein Aflibercept (VELOUR) verglich mit dem primären Endpunkt Gesamtüberleben zwei Patientengruppen, von denen eine FOLFIRI und Aflibercept, die andere FOLFIRI und Placebo erhielt. In ihrer Erstlinienbehandlung hatten sich diese Patienten einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie, mit oder ohne Bevacizumab, unterzogen. Die Zweitlinienbehandlung mit der Aflibercept-Kombination führte zu einer signifikanten Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens gegenüber der Vergleichsgruppe um 1,4 Monate. Auch das mediane PFS verlängerte sich signifikant (23).

Als Monotherapie für Patienten, deren Tumor nach Behandlung mit allen verfügbaren Standardtherapien progredient war, wurde der orale Multikinaseinhibitor Regorafenib in der Zulassungsstudie CORRECT Placebo-kontrolliert geprüft (24). Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Regorafenib oder Placebo zu erhalten. Bei der zweiten vorgeplanten Interimsanalyse erreichte die Studie ihren primären Endpunkt OS. Die mit Regorafenib behandelten Patienten profitierten mit einem medianen Überlebenszeitgewinn von 1,4 Monaten. Auch der PFS-Unterschied war von hoher Signifikanz. Die Teilnehmer der CORRECT-Studie konnten innerhalb von nur 10 Monaten rekrutiert werden, was für den hohen medizinischen Bedarf dieser Patientenpopulation spricht. Regorafenib wurde kürzlich zugelassen und wird in der Leitlinie der ESMO zur Therapie des mCRC nach Versagen der Standardtherapien empfohlen (1).

Die Überlebenszeitgewinne summieren sich

Sowohl in früheren als auch in späteren Therapielinien verlängert also die zusätzliche Applikation zielgerichteter Substanzen im Vergleich zu reinen Chemotherapie-Kombinationen oder best supportive care das mediane OS von mCRC-Patienten, wie die vorgestellten Studien zeigen (Abb. 1, Tab. 1). Der absolute Zugewinn an Lebenszeit erweist sich dabei für antiangiogen aktive Substanzen (Bevacizumab, Aflibercept und Regorafenib) in Second- oder "further"-line als frappierend konstant mit etwa 1,4 Monaten. Größere Zugewinne wurden in klinisch definierten Subgruppen von Patienten gesehen, ein prädiktiver Marker wurde indes bislang nicht beschrieben. Der in den einzelnen Therapielinien erreichbare relative Überlebenszeitgewinn liegt zwischen 7% und 28%. Während die Kombination von Bevacizumab mit FOLFOX/XELOX nur einen relativen Überlebenszeitgewinn von 7% erzielt, liegt dieser für Regorafenib bei 28% im Vergleich zu best supportive care (Abb. 1).
 

Tab. 1: Überlebenszeitgewinne für mCRC-Patienten in verschiedenen Studien.
PFS=progressionsfreies Überleben, OS=Gesamtüberleben, Mon.=Monate.

 

Wichtig zur Beurteilung der Effizienz von neuen Substanzen in unterschiedlichen Therapielinien ist jedoch nicht alleine der Blick auf die jeweils absoluten PFS- und OS-Werte, die schlussendlich nur einen definierten Zeitpunkt der Kaplan-Meier-Kurve abgreifen. Die Hazard Ratio spiegelt hingegen das Progressions- bzw. Mortalitätsrisiko zwischen zwei Behandlungsarmen über den gesamten Zeitraum einer Studie bzw. über die gesamte Kaplan-Meier Kurve wider. Ein in einer späten Therapielinie generierter absoluter Lebenszeitgewinn, der sich in gleicher Größenordnung wie in einem frühen Therapiesetting bewegt und eine Hazard Ratio von 0,77 aufweist, ist beispielsweise aufgrund der schlechteren Ausgangslage der Patienten schwieriger zu erzielen. Die Beantwortung der Frage, ob der multimodale Wirkmechanismus von Regorafenib beim Einsatz in früheren Linien höhere Überlebenszeitgewinne erzielen kann, bleibt kommenden Studien vorbehalten.
 

Abb. 1: Proportionaler Zugewinn an Lebenszeit durch die Einführung zielgerichteter Substanzen.
mOS=medianes Gesamtüberleben.

 

Medianes Gesamtüberleben nähert sich der 3-Jahres-Marke

Insgesamt haben sich die inkrementalen Fortschritte, die sich durch die Behandlung mit zielgerichteten Substanzen in Kombinationen ergeben, im vergangenen Jahrzehnt zu einem großen Sprung in der Überlebenszeit von mCRC-Patienten summiert. Eine retrospektive Studie (4), die 2.470 mCRC-Patienten einschloss, die zwischen 1990 und 2006 an zwei großen US-amerikanischen Zentren behandelt wurden, ermittelte für Patienten, deren Diagnose zwischen 2004 und 2006 gestellt worden war, ein medianes OS von 29,3 Monaten. Für Patienten, deren mCRC zwischen 2001 und 2003 diagnostiziert worden war, hatte es 18,6 Monate betragen. Diesen deutlichen Fortschritt schreiben die Autoren der Studie neben dem systematischen Einsatz von Metastasenresektionen vor allem der Verbesserung der medikamentösen Therapie durch die neuen Substanzen zu.

Fazit

Die Prognose von Patienten mit mCRC hat sich im Lauf der vergangenen 15 Jahre deutlich verbessert. Das ist neben Fortschritten in multimodalen Therapieansätzen (Chirurgie und Ablation/Radiatio von Metastasen) insbesondere der Einführung neuer Zytostatika, v.a. aber der Einführung von 5 molekular-gezielten Substanzen, die in tumorspezifische Signalkaskaden entlang der VEGFR- und EGFR-Stoffwechselwege eingreifen, zu verdanken. Seit 2004 hat sich die mediane Überlebenszeit von mCRC-Patienten dadurch nahezu verdoppelt.

Beispielhaft zeigt sich dies in der FIRE-3-Studie, die mediane Überlebenszeiten von mehr als 2,5 Jahren beschreibt. An der FIRE-3-Studie zeigt sich aber auch ein Dilemma, welches in einigen Meta-Analysen zur Korrelation von PFS mit OS bereits dokumentiert wurde. Es erscheint zum gegenwärtigen Zeitpunkt unklar, ob das PFS als idealer Surrogatparameter für (alle) molekular gezielten Therapien angesehen werden kann, oder ob wir an dieser Stelle über neuere Endpunkte nachdenken müssen.

Die in verschiedenen Therapielinien erreichten inkrementalen Überlebenszeitgewinne summieren sich zweifellos zu einem großen Überlebensvorteil, verglichen mit historischen Kohorten. In welcher Sequenz wir indes die molekular-gezielten Substanzen bei unseren Patienten zum Einsatz bringen sollen, wie ideale Erhaltungstherapien für die jeweilige molekular-gezielte Therapiesituation aussehen können und ob „breiter“ wirksame molekular-gezielte Substanzen wie Regorafenib in früheren Therapielinien einen Stellenwert haben können, bleibt in kommenden Studien zu untersuchen. Zweifellos werden für diese Studien Überlebensendpunkte von hoher Relevanz sein.

Die Autoren bedanken sich bei Joachim Pietzsch, der die Erstellung des Manuskripts unterstützte und hierfür von der Fa. Bayer Vital GmbH Honorar erhielt.


 

Dr. med. Deniz Gencer

III. Medizinische Klinik und TagesTherapieZentrum
Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim

Tel.: 0621/3832855
Fax: 0621/3834201
E-Mail: deniz.gencer@umm.de



Abstract

D. Gencer, R.-D. Hofheinz, III. Medizinische Klinik und TagesTherapieZentrum, Universitätsmedizin Mannheim

Within the last 15 years, remarkable progress has been made in the prolongation of the median overall survival (OS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). To a large extent this progress is due to the introduction of targeted therapies since 2004. However, their availability and application in earlier as well as later lines of therapy, impede conclusions regarding an OS benefit related to one specific targeted agent; especially with respect to the results of first-line clinical trials. In this review, current efficacy aspects are put into perspective based on the results of clinically relevant phase III studies of approved targeted therapies. Moreover, methodological issues regarding the choice of surrogate parameters are discussed.

Keywords: metastatic colorectal cancer (mCRC), overall survival, progression free survival, targeted therapies, surrogate endpoint



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