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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. September 2017

Metastasiertes Kolorektalkarzinom – Resistenzen überwinden

Antiangiogene Therapien initiieren eine Reihe von Abwehrmechanismen des Tumors in Stroma und Microenvironment, die zur Resistenz beitragen können. Deshalb kann eine breitere Hemmung pro-angiogener Wachstumsfaktoren hilfreich sein, eine antiangiogene Resistenz zu überwinden. Die Ergebnisse der VELOUR-Studie unterstützten diese Hypothese: Aflibercept, zugelassen für die Zweitlinientherapie des mCRC, führt kombiniert mit FOLFIRI zu einem signifikant verbesserten Ansprechen sowie verlängertem progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Auch bei Bevacizumab-vorbehandelten Patienten war der OS-Vorteil gegenüber der Kontrollgruppe signifikant verbessert.
Angiogenese und VEGF/PIGF spielen eine entscheidende Rolle in der gastrointestinalen Tumorbiologie. So besteht eine Korrelation zwischen der Hemmung der VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)/PIGF (Placental Growth Factor)-Achse und dem Ansprechen oder der Resistenzentwicklung auf eine Anti-VEGF-A-Therapie, erklärte Prof. Dr. Romao Danesi, Pisa, Italien. Der plazentare Wachstumsfaktor PIGF steht in Verdacht, zur Anti-VEGF-Therapie-Resistenz beizutragen. Aflibercept hemmt VEGF-A und PIGF sowie VEGFR1 und VEGFR2, was es zu einer attraktiven Zweitlinientherapie-Option macht, da die Expression dieser Marker nach Bevacizumab-Therapie erhöht ist.

In die VELOUR-Studie wurden 1.226 mCRC-Patienten eingeschlossen, Bio-marker konnten laut Danesi von 553 Patienten (Aflibercept: n=228, Placebo: n=265) bestimmt werden. Alle hatten zuvor eine Oxaliplatin-haltige Chemotherapie erhalten, 169 Patienten mit Bevacizumab. Es wurden 68 verschiedene Biomarker analysiert (1). Es zeigte sich, dass nach Behandlung mit Bevacizumab die PIGF- und VEGF-A Level signifikant erhöht waren. Eine Studie von van Cutsem et al., die auf dem WCGI vorgestellt wurde (2), wies eine Aktivität von Aflibercept + FOLFIRI unabhängig von einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (und entsprechend den VEGF-A und PIGF-Spiegeln) nach. Bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten war der OS-Unterschied 1,5 Monate (HR=0,84 bzw. 0,80).

Retrospektive Analysen der Patienten aus der VELOUR-Studie, von denen Gewebeproben gesammelt werden konnten, zeigen, dass Aflibercept eine konsistente Wirksamkeit in allen relevanten Patientensubgruppen hat, berichtete Prof. Dr. Sabine Teijpar, Leuven, Belgien. Ausgewertet wurden die Proben von 482 Patienten bezüglich RAS-Wildtyp (WT), RAS-mutiert (mut.), KRAS-WT/mut. und BRAF-WT/mut. Dies entsprach knapp 40% der ITT-Population. Verglichen mit der ITT-Population zeigte die Biomarker-Subpopulation ein vergleichbares OS und scheint auch in Bezug auf die Vorbehandlung mit Bevacizumab und die Patientencharakteristika repräsentativ für das gesamte Studienkollektiv zu sein.

Tendenziell profitierten RAS-mutierte Patienten weniger von Aflibercept + Chemo als RAS-WT, ebenso wie KRAS-Exon2-mutierte. Andererseits zeichnete sind bei den BRAF-mutierten Patienten (n=36) ein größerer Vorteil mit der Kombinationstherapie ab bezüglich OS und PFS. Die Lokalisation des Tumors spielt offenbar keine Rolle für die Wirksamkeit – Patienten mit links- und rechtsseitigen Tumoren profitierten gleichermaßen von Aflibercept. Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg, wies darauf hin, dass mit Aflibercept und FOLFIRI in der Secondline-Therapie mit 19,4% die höchsten Ansprechraten erzielt werden (vs. 11,1% im FOLFIRI-Arm). Im Vergleich dazu lagen die Ansprechraten in der TML-Studie mit Bevacizumab + Chemotherapie bei 5,4% (vs. 3,9 mit Chemotherapie) und in der RAISE-Studie mit Ramucirumab + FOLFIRI bei 13,4% (vs. 12,5% mit FOLFIRI). Deshalb, so Arnold, würde man sich, wenn eine Zytoreduktion als Therapieziel im Vordergrund steht, für FOLFIRI + Aflibercept oder FOLFOX/FOLFIRI + anti-EGFR-Therapie bei RAS WT entscheiden; stehe die Krankheitskontrolle im Vordergrund, dann für FOLFOX oder FOLFIRI + Bevacizumab oder FOLFIRI + Ramucirumab.
as
Satellitensymposium „Rethinking Second-Line Therapie in Metastatic Colorectal Cancer: Breaking the Mold“, im Rahmen des WCGI, 30.6.2017, Barcelona; Veranstalter: Sanofi Genzyme
Literatur:
(1) Tabernero J et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstr & Poster 592).
(2) van Cutsem E et al. Ann Oncol 2017;27(8): 1386-1422 (suppl).
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