Dienstag, 17. Oktober 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
06. Februar 2012

Metastasen der Wirbelsäule – aktuelle Therapiekonzepte

Markus Schultheiß1, Ingo Diel2, Leonard Bastian3, Michael Hainz4, Christian Kasperk5, Thomas Kuhnt6, Christian W. Müller7, Michael Müller8, Udo Obertacke9,

Wirbelsäulenmetastasen stellen eine wesentliche Komplikation bei Tumorpatienten dar. Klinische Manifestationen sind Schmerzen, Wirbelkörperfrakturen und neurologische Defizite. Die Zielsetzung ist in der Regel palliativ. Das therapeutische Konzept sollte den Allgemeinzustand, die Tumorausbreitung und die Prognose berücksichtigen. Alle operativen und nicht-operativen Verfahren sollten darauf ausgerichtet sein, in erster Linie die Schmerzen zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Therapeutische Entscheidungen sollten bei diesen komplexen Krankheitsbildern grundsätzlich interdisziplinär getroffen werden. Das therapeutische Arsenal hat sich in den vergangenen Jahren entscheidend verbessert. Neben den oft aufwändigen offenen Operationen zur Stabilisierung der Wirbelsäule bieten insbesondere die perkutanen Augmentationsverfahren – Vertebroplastie und Ballon-Kyphoplastie – eine Option, die eine umgehende Schmerzlinderung bietet, die betroffenen Wirbelkörper stabilisiert, neurologische Komplikationen verhindert und für den Patienten wenig belastend ist. Auch die anderen Therapieverfahren, medikamentöse Therapien zur Progressionshemmung der Metastasen und verbesserte Bestrahlungsmethoden, sind verheißungsvolle Ansätze, um die Lebensqualität der schwerkranken Patienten zu verbessern. Mit der Kypho-IORT (Kyphoplastie plus intraoperative Radiotherapie) steht derzeit – im Rahmen klinischer Studien – eine Technik zur Verfügung, die die Vorteile der Ballon-Kyphoplastie mit einer intraläsionalen Bestrahlungstechnik verbindet.
Anzeige:
 
 
Einführung

Ein Viertel der Todesfälle in Deutschland wird durch bösartige Tumorerkrankungen verursacht [1]. Aufgrund der zunehmenden Überlebenszeit bei malignen Erkrankungen treten Komplikationen immer mehr in den Mittelpunkt: 40% aller Tumorpatienten entwickeln Wirbelsäulenmetastasen, davon führen 10 bis 20% zu symptomatischen Einengungen des Rückenmarks [2]. Es bestehen eine immense Krankheitslast und ein erheblicher Bedarf an einer spezialisierten interdisziplinären Versorgung.

Wirbelsäulenmetastasen sind zu 70% in der Brustwirbelsäule lokalisiert, 20% betreffen die Lendenwirbelsäule, 10% die Halswirbelsäule und in 38% der Fälle findet sich ein multilokulärer Wirbelsäulenbefall (Abb. 1) [3].

0
Abb. 1: Verteilung der Wirbelsäulenmetastasen [37].

Erstsymptome von Wirbelsäulenmetastasen sind meist therapieresistente Rückenschmerzen oder neurologische Defizite. Der körperliche Befund zeigt einen lokalisierten Klopfschmerz, neurologische Störungen, bei denen zunächst Sensibilitätsstörungen dominieren, dann Kraftminderung und ein pathologischer Frankel-Score [4] auftreten. Im CT wird das Ausmaß der knöchernen Destruktionen beurteilt, das MRT gibt Auskunft über extraossäre Tumoranteile und eine Beeinträchtigung des Spinalkanals. Der Therapieansatz bei diesen Patienten ist in der Regel palliativ.

Bündelung der Ressourcen durch die „Deutsche Osteoonkologische Gesellschaft“

Bisher wurden Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen häufig durch Spezialisten der einzelnen Fachdisziplinen versorgt; in optimaler Weise geschah dies im interdisziplinären Dialog der einzelnen Fachgebiete. Um die Anstrengungen bei der Versorgung dieser komplizierten Krankheitsverläufe besser koordinieren zu können, wurde am 24. April 2010 die „Deutsche Osteoonkologische Gesellschaft“ gegründet. Diese Fachgesellschaft hat sich zum Ziel gesetzt, „die Wechselwirkungen zwischen Tumorerkrankungen, Tumortherapie und dem Knochen zu untersuchen und sich mit den therapeutischen Möglichkeiten zu beschäftigen, um metabolische und metastatische Skeletterkrankungen zu vermeiden oder zu behandeln.“

Neben den direkten Auswirkungen der Tumorerkrankung, z.B. Knochenmetastasierung, sind die Folgen der Tumortherapie zu berücksichtigen und zu behandeln (z.B. Osteoporose infolge der Hormonablation bzw. antihormonellen Therapie, Nebenwirkungen der Chemotherapie).

Die „Deutsche Osteoonkologische Gesellschaft“ sieht es als wichtige Aufgabe, Skelettmetastasen und deren Komplikationen zu verhindern und zu behandeln. Knochenmetastasen und insbesondere Metastasen der Wirbelsäule sind bei bestimmten Primärtumoren besonders häufig (Abb. 2), so beim Mammakarzinom (65-75% der Fälle), beim Prostatakarzinom (65-75%), dem Multiplen Myelom (70-95%), dem Nierenzellkarzinom (30-50%) und dem Bronchialkarzinom (30-40%).

1
Abb. 2: Anatomische Lokalisation des Primärtumors [37].

Folgen der Skelettmetastasen sind vor allem Knochenschmerzen (50-90%), aber auch pathologische Frakturen (30-40%). Die Tumorhyperkalzämie ist durch die heutigen Behandlungsoptionen selten geworden. Die spinalen Kompressionssyndrome sind mit unter 5% der Tumorerkrankungen selten, klinisch aber bedeutsam.

Multimodale Therapie der Metastasen

Beim Vorliegen einer metastasierten Tumorerkrankung muss die Therapie immer multimodal in interdisziplinärer Absprache erfolgen; dazu ist eine profunde Kenntnis des Krankheitsbildes und der möglichen Therapieoptionen wesentlich.

Zur symptomatischen Behandlung der Schmerzen werden Analgetika – NSAR (Nicht-steroidale Antirheumatika), aber auch Opiate – sowie Koanalgetika eingesetzt. Dabei sind die NSAR aufgrund ihrer anti-entzündlichen Komponente wesentlich, denn um die eigentliche maligne Läsion findet sich meist eine Entzündungsreaktion. Opiate unterdrücken durch ihre zentrale Wirkung – im Rückenmark und im Gehirn – den Schmerz. Koanalgetika, vor allem Antikonvulsiva und Antidepressiva, bekämpfen die neuropathische Schmerzkomponente [6].

Basis der medikamentösen Therapie am Knochen sind die Bisphosphonate, um eine anti-osteolytische Wirkung am Knochen zu erzielen. Die Strahlentherapie ist ein wichtiger Baustein der Therapie, da sie nicht nur die klinischen Symptome der Metastasen reduziert, sondern auch eine Rekalzifizierung des Knochens induziert. Insbesondere bei generalisierten Prozessen können Radionuklide systemisch angewendet werden. Schließlich ist – insbesondere bei drohender Instabilität oder bei eingetretenen Frakturen – eine operative Therapie indiziert. Die Koordination dieser Therapiemaßnahmen muss im interdisziplinären Dialog erfolgen.

Bisphosphonate – die medikamentöse Standardtherapie gegen Tumorosteolysen

Bisphosphonate zeigen eine direkte Wirkung auf Tumorzellen. Als Mechanismen wurden eine Wachstumshemmung [7], eine Hemmung der Tumorinvasion [8, 9], eine Steigerung der Apoptose der Tumorzellen [10, 11] und eine Verringerung der Adhäsion der Tumorzellen [12, 13] gezeigt. Dabei ist die Effektstärke in Zellkulturen substanz- und dosisabhängig [14].

Bisphosphonate können nicht nur im Stadium der Tumormanifestation oder Metastasierung eingesetzt werden, sondern sind auch prophylaktisch wirksam: Orale Bisphosphonate verringern das Risiko für Brustkrebs bei postmenopausalen Patientinnen um 30%. Mammakarzinome, die unter einer Bisphosphonattherapie auftreten, haben eine bessere Prognose [15-17].

Bisphosphonate zeigen eine hohe Affinität zum Knochen; sie werden von den Knochen-abbauenden Zellen, den Osteoklasten, aufgenommen und führen zu deren Funktionsunfähigkeit und schließlich zur Apoptose dieser Zellen. In der Umgebung osteolytischer Metastasen besteht infolge der Osteoklastentätigkeit ein saures Gewebsmilieu, wodurch Nozizeptoren aktiviert werden. Durch die Hemmung der Osteoklasten durch die Bisphosphonat-Therapie wird das lokale saure Milieu reduziert, und dies führt unmittelbar zu einer Verringerung der Aktivierung der Nozizeptoren im Knochen. Die Folge ist eine Schmerzlinderung, die nicht nur als klinisches Phänomen, sondern auch experimentell sehr gut dokumentiert wurde.

Ein weiteres Therapieziel in der Palliativsituation bei Knochenmetastasen ist die Vermeidung von Skelettkomplikationen, die im englischen Sprachraum mit dem Namen SREs (Skeletal Related Events) bezeichnet werden: Dazu gehören pathologische Frakturen, die Notwendigkeit einer Operation, Rückenmarkskompression und die Notwendigkeit von Strahlentherapie.

Bisphosphonate können die Zahl der SREs und Knochenschmerzen signifikant reduzieren und die Lebensqualität verbessern. Dies wurde gezeigt für Clodronat [18], Zoledronat [19], Ibandronat [20-22] und andere Bisphosphonate.

Von den ursprünglichen Vorstellungen von Paget [23], dass Tumorzellen eine Aussaat seien, die auf unterschiedlich fruchtbare Böden falle, bis zu den neueren Hypothesen, dass sich beim Mammakarzinom in unterschiedlicher Häufigkeit Tumorzellen im Knochenmark finden und dies ein prognostisch ungünstiger Marker ist [24], war es ein weiter Weg: Diel konnte schon 1998 zeigen, dass durch die Gabe von Bisphosponaten, hier Clodronat, nicht nur die Zahl der Knochenmetastasen, sondern auch die Häufigkeit viszeraler Metastasen vermindert und das Überleben signifikant verbessert werden konnte [18]. Auch nach 97 Monaten war der Unterschied im Gesamtüberleben noch signifikant [25]. Diese Ergebnisse sind konsistent zu den Daten von Powles [26], der für die Verumgruppe unter Clodronat bei einer Beobachtungszeit bis zu 10 Jahren einen Überlebensvorteil zeigen konnte. Auch unter Zoledronat war in der Verumgruppe nach 48 Monaten das krankheitsfreie Überleben um 41% verbessert [27]. In der AZURE-Studie wurde allerdings unter Einsatz von Zoledronat kein Vorteil im krankheitsfreien Überleben und im Gesamtüberleben gezeigt, nur in einer Interimsanalyse fand sich ein Vorteil im Gesamtüberleben [28, 29]. Somit sollten Bisphosphonate zum Standard der supportiven Tumortherapie gehören [30].

Alternativ zu den Bisphosphonaten kann Denosumab eingesetzt werden: Diese Substanz ist seit einiger Zeit unter dem Präparatenamen Prolia® in der Osteoporosetherapie verfügbar, aktuell wurde sie auch in der Onkologie als XGEVA® zugelassen. Denosumab hat eine hohe Affinität zum humanen RANK-Liganden (Receptor Activator of NF-Kappa-B), hemmt diesen und inhibiert so die Knochenresorption. In vergleichenden Studien mit Zoledronat zeigte sich eine Überlegenheit von Denosumab [31].

Derzeit sind weitere neue Substanzen mit neuen Wirkprinzipien in der Entwicklung: Dazu gehören die Kathepsin-K-Antagonisten und beim Mammakarzinom Inhibitoren der c-Src-Kinase (einer Tyrosinkinase, die als zusammengesetztes Acronym nach dem „cellular sarcoma“ benannt wurde).

Die Rolle der Histopathologie bei Wirbelsäulenmetastasen

An die Pathologie werden bei der Untersuchung von Proben von Wirbelsäulenmetastasen eine Reihe essentieller Anforderungen gestellt. Dazu gehören die Bestimmung der Dignität des Biopsiematerials, die Zuordnung maligner Zellen zu einem bestimmten Gewebe mit dem Ziel der Identifikation des Primärtumors und häufig die Frage nach prädiktiven Faktoren bezüglich des Tumors, z.B. Hormonstatus oder Bestimmung von Mutationen.

Die Aussagekraft des histopathologischen Befundes ist aber mitunter begrenzt durch Artefakte bei der Probenentnahme und beim Transport – oder auch durch die Fixationstechnik. Kritisch muss aus der Sicht des Pathologen auch angemerkt werden, dass die vom Operateur mitgeteilten Fragestellungen oft unpräzise sind und wesentliche Informationen, z.B. eine bereits bekannte Grunderkrankung, der exakte Ort der Probenentnahme und klinische Faktoren wie die Schmerzsymptomatik oder der radiologische Tumorbefund dem Pathologen häufig nicht mitgeteilt werden. Wesentlich wäre auch die Mitteilung, ob es sich um eine kurative oder eine palliative Zielsetzung handelt.

Zwar sind der Pathologie in den vergangenen Jahren durch neue Färbetechniken mit neu entwickelten Antikörpern, mit der Bestimmung des Rezeptorstatus und von Gewebsmerkmalen, z.B. E-Cadherin oder Mammoglobin, Schritte zu einer verbesserten Diagnostik gelungen; insgesamt bleibt aber die Pathologie hinter den immensen Fortschritten der klinischen Medizin, z.B. den modernen „targeted“ Therapien auf der medikamentösen Seite und neuen chirurgischen Techniken, z.B. den minimal-invasiven Verfahren, zurück.

Indikation zur chirurgischen Intervention

Eine chirurgische Therapie hat, wie alle Therapieansätze beim Vorliegen von Wirbelsäulenmetastasen, nur in Ausnahmefällen einen kurativen Ansatz. Operationsindikationen sind therapieresistente Schmerzen, manifeste oder drohende neurologische Ausfälle, eine manifeste oder drohende Instabilität; zusätzlich besteht das Ziel der Diagnosesicherung durch Gewinnung histologischen Materials. Indikationen zu einer operativen Therapie sind in Tabelle 2 aufgeführt [32].

2
Tab. 1: Elemente einer multimodalen Therapie bei Wirbelsäulenmetastasen.

3
Tab. 2: Indikationen zur operativen Therapie bei Wirbelsäulenmetastasen.

Oberster Grundsatz für Interventionen bei Wirbelsäulenmetastasen sollte das Prinzip „safe, short and simple“ sein [5]. Deshalb sind minimal-invasive Verfahren den offenen Verfahren vorzuziehen. Ein offener chirurgischer Eingriff wird überwiegend dann zum Einsatz kommen, wenn das Therapieziel nicht durch einen minimal-invasiven Einsatz erreichbar ist.

Schaser erstellte 2007 Instabilitätskriterien, die auf dem Prinzip der 3 Tragesäulen der Wirbelsäule basieren (Tab. 3) [3].

4
Tab. 3: Kriterien der Instabilität bei Wirbelsäulenmetastasen [3].

Das operative Vorgehen wird auch abhängig gemacht von prognostischen Scores, insbesondere vom Tomita-Score und vom Tokuhashi-Score. Der Tomita-Score [33] gibt eine Therapieempfehlung abhängig von der voraussichtlichen Lebenserwartung: Punkte für das Wachstumsverhalten des Primärtumors und das Vorhandensein viszeraler oder ossärer Metastasen werden addiert, der Summenscore gibt eine Empfehlung für ein radikal chirurgisches, ein limitiertes chirurgisches oder ein nicht-chirurgisches Vorgehen.

Der Tokuhashi-Score [34] ist komplexer und differenzierter: er berücksichtigt den Allgemeinzustand (Karnofsky-Score), die Zahl der Wirbelsäulenmetastasen sowie die Zahl extraspinaler Metastasen und Organmetastasen, die Art des Primärtumors und bereits eingetretene Lähmungen. Statt der älteren Version von 1990 wird nur noch die Version von 2005 eingesetzt.

Die perkutanen Augmentationsverfahren Vertebroplastie und Kyphoplastie sind in den Therapieempfehlungen des Tomita-Scores und Tokuhashi-Scores noch nicht berücksichtigt, da beide Scores zu einer Zeit formuliert wurden, als diese Verfahren im Gegensatz zur heutigen Praxis noch nicht zu den Standardverfahren gehörten. Zu bedenken ist auch, dass die Überlebenszeiten der Tumorpatienten sich insgesamt verbessert haben und dass deshalb die in den Scores errechneten Prognosen mit Vorsicht betrachtet werden müssen. Zudem wird der Rezeptorstatus, der bei der Prognose von Mammakarzinompatienten eine erhebliche Rolle spielt, nicht berücksichtigt. Eine bessere prognostische Einschätzung mag nach Ansicht mancher Autoren der Boriani-Score [35] bieten, der Tumormarker berücksichtigt, der aber noch nicht zu den Standardinstrumenten gehört.

Bei einem maximal möglichen Summenscore von 15 bedeutet ein Tokuhashi-Score von 8 Punkten und weniger eine Lebenserwartung von unter 6 Monaten, ein Score von 9 bis 11 Punkten eine Lebenserwartung von 6 bis 12 Monaten und ein Score über 12 Punkte eine Lebenserwartung von über 12 Monaten. Nach dieser mittels Tokuhashi-Score berechneten Lebenserwartung wird das operative Verfahren entschieden. In Frage kommen eine en-bloc-Resektion bzw. eine weite Resektion, eine intraläsionale Resektion zur Reduktion der Tumormasse, eine dorsale Dekompression und transpedikuläre Stabilisierung sowie – obwohl in den Scores noch nicht genannt – die perkutanen Zementaugmentationsverfahren (Vertebroplastie oder Ballon-Kyphoplastie).

Bei einer Patientin mit einem Mammakarzinom, Primärtherapie vor 3 Jahren mit einer Lebermetastase und einer Osteolyse des Brustwirbelkörpers (BWK) 8 sowie Kribbelparästhesien der Zehen wird man beispielsweise einen Tomita-Score von 3 Punkten und einen Tokuhashi-Score von 14 Punkten errechnen und sich dann für eine en-bloc-Resektion der Wirbelsäulenmetastase entscheiden (Abb. 3).

5
Abb. 3: En-Bloc-Resektion eines Wirbelkörpers (Abbildung von Müller CW, Hannover).

Bei einer Patientin mit metastasierendem Mamma-karzinom, die sich notfallmäßig wegen einer progredienten Paraparese bei destruierenden Osteolysen des BWK 4 und 5 vorstellt, wird eine umgehende Dekompression und Stabilisierung, z.B. mittels Laminektomie von BWK 3 bis BWK 6 und mittels Fixateur interne von BWK 2/3 bis BWK 6/7 mit anschließender Radiatio indiziert sein.

Bei einem Patienten mit Plasmozytom, der nach einer Chemotherapie immobilisierende Schmerzen bei multiplen Wirbelkörperfrakturen zeigt, wird man mittels Ballon-Kyphoplastie die Wirbelkörper mechanisch stabilisieren und kann dadurch eine erhebliche Schmerzlinderung erwarten (Abb. 4).

6
Abb. 4: Ballon-Kyphoplastie mehrerer Etagen beim malignen Myelom (Abbildung von Müller CW, Hannover).

Vor jeder chirurgischen Intervention bei Wirbelkörpermetastasen sollte eine Einschätzung der Prognose des Patienten erfolgen: En-bloc-Resektionen oder weite Resektionen mit kurativem Ansatz sollten nur bei einer guten Prognose durchgeführt werden; bei eingeschränkter Prognose, bei neurologischen Defiziten und bei Instabilität sollte eine dorsale Dekompression und transpedikuläre Stabilisierung unternommen werden; in der Palliativsituation, und dies ist der häufigste Fall, sollte eine perkutane Zementaugmentation erwogen werden; diese kann auch als Alternative zur intraläsionalen Resektion erfolgen.

Indikationen für ein nicht minimal-invasives Vorgehen bei Wirbelsäulenmetastasen bestehen bei kurativem Ansatz in Einzelfällen bei solitären Metastasen, bei einer Instabilität des Wirbelkörpers bei Destruktion von mindestens zwei oder drei tragenden Säulen, bei einem Kollaps des Wirbelkörpers über 50% der Wirbelkörperhöhe sowie bei einem multisegmentalen Befall [36].

Zu diskutieren ist allerdings die Gewichtung der Lebenserwartung: Selbst dann, wenn die erwartete Restlebenszeit nur noch 3 Monate beträgt, kann eine effektive Schmerzreduktion und Verbesserung der Lebensqualität mit minimal-invasiven Verfahren, die für den Patienten wenig belastend sind, sehr sinnvoll sein. In dieser Situation sollte grundsätzlich individuell entschieden werden.

Gasbarrini entwickelte 2004 [37] einen Algorithmus zur Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen, der in der Darstellung von 2010 um die minimal-invasiven Methoden erweitert wurde [38] und die beschriebenen Elemente berücksichtigt (Abb. 5). An die erste Stelle der Entscheidungsfindung stellte er die Operations- und Narkosefähigkeit. Beim inoperablen Patienten werden die Strahlen- und Chemotherapie- bzw. Hormontherapie-Sensitivität beurteilt; kommt eine derartige Therapie nicht in Frage, bleibt eine palliative Schmerztherapie. Bei progredientem neurologischen Defizit erfolgt eine notfallmäßige Intervention. Eine offene chirurgische Intervention, insbesondere eine en-bloc-Resektion, kommt vor allem bei Solitärmetastasen in Frage. Bei pathologischen Frakturen und Instabilität, auch bei multiplen Metastasen, erfolgt eine Operation zur Dekompression und/oder Stabilisierung, wobei hier ein minimal-invasiver Eingriff vorzuziehen ist.

7
Abb. 5: Algorithmus zur Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen [38].

Die CAFE-Studie – Nachweis der Wirksamkeit der Ballon-Kyphoplastie in der Onkologie

Unter der maßgeblichen Mitwirkung von Bastian (Leverkusen), Pflugmacher (Berlin) und Müller (Hannover) wurde die CAFE-Studie (Cancer Patient Fracture Evaluation) [39] durchgeführt. Ziel der Studie war die Evaluation der Sicherheit und Effektivität der Ballon-Kyphoplastie in der Behandlung schmerzhafter Wirbelkörperfrakturen bei Patienten mit malignen Grunderkrankungen im Vergleich zu einer konservativen Therapie. Es handelte sich um eine multizentrische randomisierte Studie. Die Stratifizierung der chirurgischen und der nicht-chirurgischen Intervention wurde zwar 1:1 vorgenommen, nach 1 Monat war jedoch ein Wechsel zur Kyphoplastie-Gruppe möglich. Nachuntersuchungen fanden 7 bis 10 Tage postoperativ und dann nach 1, 3, 6 und 12 Monaten statt.

Einschlusskriterien waren schmerzhafte Wirbelkörperfrakturen (1 bis 3 Frakturen) mit einer Schmerzstärke von mindestens 4 von 10 auf der numerischen VAS-Skala, ein ausreichender Funktionsstatus (mindestens 10 von 24 im Roland-Morris Disability Questionnaire), eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten und keine wesentliche Änderung der onkologischen Therapie. Ausgeschlossen wurden Patienten mit primären Knochentumoren, mit manifester Rückenmarkskompression, mit einer Thrombozytopenie (< 20.000/µl) sowie mit isolierten Plasmozytomen, außerdem Patienten, bei denen eine Kyphoplastie technisch nicht durchführbar war.

Primärer Endpunkt der Studie war die Verbesserung der Funktionsfähigkeit (Roland-Morris Disability Questionnaire). Sekundäre Endpunkte waren Veränderungen der Lebensqualität, des Karnofsky-Scores, der Schmerzen, des Analgetikaverbrauches und der Mobilität.

134 Patienten (67 Patienten pro Gruppe) wurden eingeschlossen. Trotz Randomisierung waren die Patientengruppen nicht ganz vergleichbar: die Kyphoplastie-Patienten waren tendenziell älter (68 vs. 60 Jahre), und erhielten seltener Bisphosphonate, aber auch seltener Steroide. Geschlecht und neurologischer Status waren vergleichbar. Bezüglich der zugrundeliegenden Tumorarten und den Vorbehandlungen waren die Gruppen ebenfalls vergleichbar.

Einen Monat nach der Intervention umfasste die Kyphoplastiegruppe 64 Patienten; in der nicht-operativen Vergleichsgruppe waren 60 Patienten verblieben. Nach 12 Monaten beendeten 38 Patienten der Interventionsgruppe die Studie. In der nicht-interventionellen Gruppe waren nur 6 Patienten verblieben, da die meisten sich nach einem Monat für ein Cross-over zur Interventionsgruppe entschieden hatten.

Die Ergebnisse zeigten eine erhebliche Verbesserung des Funktionsstatus (Roland-Morris Disability Score) in der Interventionsgruppe von 17,6 auf 9,1, während in der Kontrollgruppe keine Änderung eintrat (18,2 Ausgangswert, 18,0 nach 1 Monat). Im Verlauf verbesserte sich der Roland-Morris Disability Score nach der Ballon-Kyphoplastie weiter und lag nach 12 Monaten bei einem Mittelwert von 7,0.

Auch der Schmerz verbesserte sich in der Interventionsgruppe signifikant von VAS 7,2 (Skala 0 bis 10) auf 3,6 postoperativ und 3,1 nach 1 Monat. Nach 12 Monaten lag er weiterhin bei 3,1, während in der nicht-interventionellen Gruppe keine Änderung gegenüber dem Ausgangswert eingetreten war. Im gleichen Sinne konnten die Einschränkungen im täglichen Leben, der Karnofsky-Score und der SF-36 nur in der Interventionsgruppe signifikant gebessert werden.

Klinisch wesentlich ist die Tatsache, dass die Mehrzahl der Patienten der Interventionsgruppe durch die Kyphoplastie einen Karnofsky-Score von über 70 Punkten erreichte (Mittelwert nach 1 Monat: 73,2 Punkte, nach 12 Monaten: 82,3 Punkte). Karnofsky-Werte über 70 bedeuten, dass ein Patient sich selbst versorgen kann.

Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar. Das Überleben war in der Gruppe der Kyphoplastie-Patienten zusammen mit den Cross-over-Patienten gegenüber den nicht-operativ behandelten Patienten verbessert, der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant.

Zusammenfassend zeigte sich sowohl beim primären Endpunkt als auch bei den sekundären Endpunkten nur in der Ballon-Kyphoplastiegruppe eine signifikante Verbesserung aller Zielparameter, die bis zum Ende der Studie anhielt. Auch die Patienten, die sich nach einem Monat zum Cross-over entschlossen, profitierten in gleicher Weise von der Intervention.

Im Editorial des „Lancet Oncology“ schreibt David Schiff unter dem Titel „Kyphoplastie bei Krebspatienten – ein vielversprechender Schritt“: „Die Stärken dieser Studie bestehen in dem randomisierten Studiendesign, den klinisch relevanten Endpunkten, der langen Nachbeobachtungszeit und den unzweifelhaften Ergebnissen, die die Überlegenheit der Kyphoplastie belegen“ [40].

Ballon-Kyphoplastie bei Malignem Myelom

Myelom-Patienten werden an der Universität Heidelberg aufgrund einer engen Kooperation der Hämatologie mit der Osteologie regelmäßig – auch mit der Frage einer Ballon-Kyphoplastie – interdisziplinär besprochen. Beim Malignen Myelom handelt es sich, von solitären Myelom-Manifestationen abgesehen, immer um eine palliative Situation, bei der Schmerzen, Lebensqualität, Mobilität sowie die Stabilität der Wirbelsäule in der verbleibenden Lebensphase die entscheidenden Parameter sind.

Häufig sind bei Patienten mit Multiplem Myelom Ballon-Kyphoplastien an mehreren Wirbelkörpern notwendig. Um die Sinnhaftigkeit dieses teilweise aufwändigen Vorgehens zu überprüfen, wurde die „Heidelberger Myelomstudie“ [41, 42] durchgeführt.

In die Studie aufgenommen wurden Myelom-Patienten mit Wirbelkörperfrakturen, die einen lokalen Schmerz an der Frakturstelle mit einer Schmerzstärke von mindestens 5 auf der VAS (numerische visuelle Analogskala von 0 bis 10) aufwiesen und deren Schmerzen nicht ausreichend auf eine nicht-operative Therapie ansprachen; ebenfalls aufgenommen wurden Patienten mit schmerzhaften osteolytischen Läsionen mit einer progredienten Deformierung des betreffenden Wirbelkörpers.

Die Patienten wurden nach interdisziplinärer Absprache in drei Behandlungsgruppen eingeteilt; dabei wurde auch der Wunsch des Patienten berücksichtigt. Eine Gruppe wurde mit Ballon-Kyphoplastie behandelt, eine zweite mit Radiotherapie, die dritte Gruppe diente als Kontrollgruppe. Die systemische Therapie wurde bei allen Patienten fortgeführt, die Patienten der Kontrollgruppe erhielten ausschließlich eine systemische Therapie.

Patienten der Gruppe 1 (Interventionsgruppe) erfüllten die Einschlusskriterien. Aus dieser Gruppe ausgeschlossen wurden Patienten mit Frakturen, bei denen eine Kyphoplastie nicht möglich oder sinnvoll erschien (z.B. Plattwirbel- oder Berstungsfrakturen) und Frakturen mit erheblichen Osteolysen im Pedikelbereich oder der Hinterkante des Wirbelkörpers.

Die Bestrahlungsgruppe bestand aus Patienten, bei denen die Indikation zu einer Ballon-Kyphoplastie nach den Einschlusskriterien zwar bestand, diese aber aufgrund der Ausschlusskriterien nicht durchgeführt werden konnte; in diese Gruppe wurden auch Patienten mit Myelomgewebe außerhalb der Wirbelkörper eingeschlossen.

Die Kontrollgruppe bestand aus Patienten, bei denen die Einschlusskriterien vorlagen, bei denen aber Ausschlusskriterien gegen eine Ballon-Kyphoplastie bestanden und Kontraindikationen gegen eine Strahlentherapie vorlagen, beispielsweise aufgrund vorangegangener Bestrahlung.

Insgesamt wurden 73 Patienten in die Studie aufgenommen, davon 35 in die Kyphoplastie-Gruppe, 18 in die Bestrahlungsgruppe und 20 in die Kontrollgruppe. Das Patientenalter in den Gruppen war vergleichbar. Die Patienten der Bestrahlungsgruppe waren alle im Stadium III A/B. In den beiden anderen Gruppen fanden sich je 2 Patienten im Stadium II A/B und 2 Patienten (Kontrollgruppe 3 Patienten) im Stadium I A/B, die anderen waren ebenfalls im Stadium III A/B.

Die Ausgangswerte der Schmerzscores waren bei der Bestrahlungsgruppe und der Kontrollgruppe niedriger als bei den Patienten, bei denen eine Ballon-Kyphoplastie durchgeführt wurde. Die Kyphoplastiegruppe hatte, trotz der initial hohen Werte, nach der Intervention die geringsten Schmerzen. Der Schmerzrückgang im Vergleich zum Ausgangswert war nach der Intervention sowohl nach einem Monat als auch nach einem Jahr signifikant größer als in den beiden anderen Gruppen. Erwartungsgemäß konnte die Wirbelkörperhöhe nur bei der Kyphoplastiegruppe erhalten werden.

Nach zwei Jahren waren von der Gesamtzahl aller Brust- und Lendenwirbelkörper in der Kyphoplastiegruppe 2% zusätzlich frakturiert, in der Bestrahlungsgruppe 4,8% und in der Kontrollgruppe 9,7%. Anders berechnet hatten 23,3% der kyphoplastierten Patienten, 31,3% der bestrahlten Patienten, aber 64,3% der Kontrollgruppe neue Wirbelkörperfrakturen.

Zusammenfassend konnten beide Interventionen (Ballon-Kyphoplastie und Radiatio, zusätzlich zur Chemotherapie verabreicht) die Schmerzen lindern; bei der Ballon-Kyphoplastie war diese Schmerzlinderung schneller und stärker als bei der Strahlentherapie. Beide Interventionen verbesserten die Mobilität (gemessen mit dem Oswestry-Score), aber auch hier war die Kyphoplastie der Bestrahlung überlegen. Nur die Kyphoplastie verhinderte eine weitere Höhenminderung der Wirbelkörper. Sowohl die Kyphoplastie als auch die Radiatio verminderten die Rate der Anschlussfrakturen (Frakturen benachbarter Wirbelkörper) und die Rate aller neuen Wirbelkörperfrakturen. Die Ballon-Kyphoplastie war somit in der Lage, die Lebensqualität dieser Patienten erheblich zu verbessern.

Eine Datenbank für Kyphoplastie-Patienten in der Onkologie

Der Nutzen der Ballon-Kyphoplastie bei Wirbelkörpermetastasen muss als gesichert gelten. Um die behandelten Patienten unter kontrollierten Bedingungen nachbeobachten zu können, wurde von Markmiller ein Patientenregister für Patienten mit Wirbelkörpermetastasen begründet. Ziel ist es, durch eine standardisierte Dokumentation Interventionen an der Wirbelsäule zu erfassen und mithilfe der gewonnenen Daten eine Optimierung der Versorgung von Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen zu erreichen.

Die Dokumentationsunterlagen sind auf einem „clinical pathway“ aufgebaut und unterstützen somit das praktische Vorgehen. Die Dokumentation erfolgt papierfrei, ist einfach zu bearbeiten, beinhaltet aber eine Fülle von Daten. Dokumentiert werden der Primärtumor, das Tumorstaging mit dem Grad der Metastasierung, die eingesetzte Tumortherapie, Schmerz- und Funktionsscores wie der Karnofsky-Index und der Tokuhashi-Score, die bei der Entscheidung zur invasiven Therapie benutzt werden. Ebenso dokumentiert werden Nebenwirkungen und Komplikationen der Therapie wie die Paravasat-Rate, die in den Studien mit Tumorpatienten bei der Vertebroplastie zwischen 26% und 45% liegt, bei der Kyphoplastie zwischen 7% und 18%. Nachuntersuchungsintervalle sind zunächst bis zu 12 Monaten vorgesehen. Ziel des Registers ist eine verbesserte Versorgungsstruktur.

Strahlentherapie bei Wirbelsäulenmetastasen

Beim Vorliegen von Wirbelsäulenmetastasen wird in seltenen Fällen ein kurativer Ansatz verfolgt. In der Regel ist die Therapie palliativ: Ziele sind die Erhaltung und Verbesserung der Lebensqualität, die Vermeidung bzw. Minderung von Schmerzen und die Verhinderung skelettaler Komplikationen wie z.B. pathologischer Frakturen. Durch die Strahlentherapie kann mit einer ca. 70-prozentigen Wahrscheinlichkeit eine lokale Kontrolle des Tumors, eine Rekalzifizierung des Knochens und die Verhinderung, eventuell auch Besserung, neurologischer Defizite erreicht werden.

Verfahren der Radiotherapie sind die externe Bestrahlung, die systemische Anwendung von Radionukliden oder auch die intraläsionale Strahlentherapie.

Eine „prophylaktische“ Therapie asymptomatischer Metastasen sollte in Einzelfällen diskutiert werden, z.B. bei Patienten, bei denen ein Langzeitüberleben möglich erscheint.

Nach einer konventionellen Operation wird die Bestrahlung nach Abschluss der Wundheilung durchgeführt; nur in Ausnahmefällen, z.B. bei rasch progredienten neurologischen Defiziten kann auch früher bestrahlt werden. Vorteil der Ballon-Kyphoplastie ist, dass die Bestrahlung unmittelbar nach dem Eingriff möglich ist. Durch das eingebrachte Fremdmaterial sind keine Probleme bei der postoperativen Bestrahlungstherapie zu erwarten. Die Kombination einer Ballon-Kyphoplastie mit einer anschließenden Bestrahlung hat den zusätzlichen Vorteil, dass durch die minimal invasive Intervention eine schnelle Schmerzlinderung und mechanische Stabilisierung erfolgt.

Die Technik der modernen Strahlentherapie hat sich gewandelt: Durch die Integration der modernen Bildgebung (CT, MRT, SPECT, PET und PET-CT) und durch neue Bestrahlungstechniken ist die Strahlentherapie präziser und effektiver geworden. Dies bedeutet auch eine Schonung strahlensensibler Gewebe in der Umgebung des Tumors. Heute kann eine stereotaktische Radiochirurgie mit dem Gamma-Knife, dem Linearbeschleuniger (X-Knife mit 6 oder 15 MV) oder dem Cyber-Knife erfolgen.

Auch durch die Kombination der Ballon-Kyphoplastie mit der spinalen Radiochirurgie haben sich neue Möglichkeiten ergeben. Gerszten berichtete bereits 2005 über eine Serie von 26 Patienten, bei denen nach malignen Wirbelkörperfrakturen die Ballon-Kyphoplastie mit Radiochirurgie kombiniert werden konnte [43]. Er dokumentierte eine Schmerzlinderung bei 92% der Patienten. In einer weiteren Serie von elf Patienten konnte dieselbe Gruppe 2009 durch die Kombination einer Ballon-Kyphoplastie mit nachfolgender Radiotherapie über eine lokale Tumorkontrolle und Schmerzlinderung bei allen Patienten bei einer Nachbeobachtungszeit von 7 bis 44 Monaten berichten [44]. Auch das Verfahren der intraläsionalen Bestrahlung, die die Kypho-IORT ermöglicht, muss als Meilenstein der Radiotherapie angesehen werden.

Kypho-IORT

In der Onkologie hat die Ballon-Kyphoplastie seit der CAFE-Studie einen festen Stellenwert. Allerdings kann die Kyphoplastie keinen Antitumoreffekt gewährleisten. Häufig erfolgt deshalb unmittelbar im Anschluss an die Ballon-Kyphoplastie eine perkutane Strahlenbehandlung über 2-4 Wochen.

Seit einigen Jahren gibt es an vielen Zentren Bestrahlungsapparaturen, die zur intraläsionalen Radiatio geeignet sind und zunächst häufig für die lokale Bestrahlung von Mammakarzinomen eingesetzt wurden. In der Folge wurde der Gedanke entwickelt, Ballon-Kyphoplastie und intraläsionale Strahlentherapie zu kombinieren. Vorteil dieser Kombination sind eine sofortige Stabilisierung des Wirbelkörpers durch die Ballon-Kyphoplastie, eine verkürzte Gesamtbehandlungszeit und insbesondere die Möglichkeit der lokalen Applikation einer hohen Strahlendosis bei gleichzeitiger Schonung der strahlensensiblen Gewebe in der Umgebung wie Haut und Rückenmark.

Zunächst wurde analysiert, ob ein solches Kombinationsverfahren technisch realisierbar ist und welcher Anteil der Patienten mit Wirbelkörpermetastasen für ein solches Verfahren in Frage kommt; dies wurde für ca. ein Drittel der pathologischen Frakturen bejaht.

Das Verfahren der Kombination einer Ballon-Kyphoplastie mit einer intraläsionalen Bestrahlung wurde Kypho-IORT (Kyphoplastie – intraoperative Radiotherapie) genannt. Dabei wird zunächst ein Zugang in den Wirbelkörper geschaffen. Über eine spezielle Arbeitskanüle wird der Strahlenapplikator (Intrabeam®) eingeführt. Nach der Kontrolle der korrekten Lage erfolgt die eigentliche Bestrahlung, die derzeit mit 8 Gy durchgeführt wird. Anschließend wird, wie bei einer klassischen Ballon-Kyphoplastie üblich, eine Ballonaufdehnung des frakturierten Wirbelkörpers durchgeführt und der Hohlraum des Wirbelkörpers mit Zement aufgefüllt.

In eine Pilotphase wurden Patienten mit symptomatischen Wirbelkörpermetastasen oder instabilen Wirbelkörpern der BWK 4/5 bis S 1 therapiert, pro Sitzung wurden bis zu 3 Wirbelkörper behandelt. Die 18 Patienten der Pilotphase waren im Mittel 64 Jahre alt, der mittlere Karnofsky-Index lag bei 85%, die Ausgangs-Schmerzstärke im Median bei 5 (numerische VAS 0 bis 10). Primärtumor war häufig ein Mammakarzinom (8/18), daneben fanden sich u.a. Karzinome des Gastrointestinaltraktes, der Lunge und der Prostata.

In der Pilotphase konnten 18 von 21 geplanten Wirbelkörpern ohne technische Schwierigkeiten therapiert werden; es resultierte eine umgehende Besserung der Schmerzen und Reduktion des Schmerzmittelbedarfes. Schwerwiegende Komplikationen traten nicht auf; in der medianen Nachbeobachtungszeit von 4,5 Monaten zeigte nur ein Patient des Kollektivs eine lokale Tumorprogression und in keinem Fall war eine zusätzliche externe Bestrahlung notwendig [45].

Aktuell wird eine Phase-II-Studie zur Dosisfindung durchgeführt. Pro Dosisstufe sind 3 bis 6 von insgesamt 18 Patienten geplant. Ziel der Studie ist die Bestimmung der maximal tolerablen Strahlendosis (MTD). Primärer Endpunkt ist die Verträglichkeit, gemessen anhand definierter MTD-Kriterien wie Wundheilungsstörungen, Infektionen, Osteoradionekrosen, Nerven- und Rückenmarksschädigungen und pathologischen Frakturen innerhalb von 90 Tagen. Sekundärer Endpunkt ist die Wirksamkeit, gemessen anhand der Verhinderung von Tumorprogression (bildgebende Verfahren) und Schmerzen.

Die Bestrahlung wird mit einer Dosis von 8 Gy in 5 mm Tiefe begonnen und dann gesteigert, wenn bei 3 Patienten keine Nebenwirkungen nach den MTD-Kriterien auftraten. Kommt es bei einem Patienten zu Nebenwirkungen, so wird die Dosis nicht weiter gesteigert. Treten bei einem zusätzlichen Patienten Nebenwirkungen unter dieser Dosierung auf, wird die Strahlendosis verringert. Die maximale Dosis wurde mit 8 Gy in 10 mm Tiefe festgelegt.

Schon jetzt ist abzusehen, dass die Kypho-IORT ein zwar aufwändiges, aber zur Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen wertvolles Verfahren ist, das zur raschen und zuverlässigen Schmerzlinderung beiträgt, eine effektive lokale Kontrolle des Tumors gewährleistet und die Belastung des Patienten deutlich vermindert. Für den Patienten ist mit diesem Verfahren – trotz des erheblichen technischen Aufwandes – die Forderung erfüllt, dass eine Therapie „safe, short und simple“ sein soll.

8 Prof. Dr. med. Markus Schultheiß

Klinik für Unfallchirurgie, Hand-, Plastische- und Wiederherstellungschirurgie
Universitätsklinikum Ulm
Steinhövelstraße 9
D-89075 Ulm

Tel.: +49-731-500-54507
Fax: +49-731-500-54532
Email: markus.schultheiss@uniklinik-ulm.de


Abstract

Markus Schultheiß1, Ingo Diel2, Leonard Bastian3, Michael Hainz4, Christian Kasperk5, Thomas Kuhnt6, Christian W. Müller7, Michael Müller8, Udo Obertacke9, Dieter Schöffel10, Frederik Wenz11, Max Markmiller12, 1Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie des Universitätsklinikums Ulm, 2Schwerpunktpraxis für Gynäkologische Onkologie, Mannheim, 3Klinik für Orthopädie, Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Klinikum Leverkusen, 4Institut für Pathologie der Universitätsmedizin Mainz, 5Klinik für Innere Medizin I der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg, 6Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Rostock, 7Unfallchirurgische Klinik, Medizinische Hochschule Hannover, 8Klinik für Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, 9Orthopädisch-Unfallchirurgisches Zentrum, Universitätsmedizin Mannheim, 10Praxis für Rheumatologie und Schmerztherapie, Mannheim, 11Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsmedizin Mannheim, 12Praxis für Chirurgie und Unfallchirurgie, Augsburg.

Spinal metastases represent a substantial burden of disease in cancer patients. Clinical manifestations of vertebral metastases are pain, vertebral fractures and neurological deficits. In most cases treatment will be palliative. The therapeutic concept should consider the overall performance of the patient, the tumor spread and the prognosis. The goals of non-surgical and surgical management of these patients are to reduce pain and to improve quality of life. An interdisciplinary approach is needed. Treatment options have greatly improved in the past years. Besides advanced open surgical techniques the percutaneous approaches – vertebroplasty and balloon kyphoplasty – provide means to achieve immediate pain relief and to stabilize fractured vertebral bodies. These minimally invasive techniques ensure an improved quality of life and functional status with minimal stress to the patient. Non-surgical methods – improved medication and targeted radiation techniques – can help to improve quality of life of cancer patients. A novel approach is Kypho-IORT (kyphoplasty plus intraoperative radiation therapy) which combines balloon kyphoplasty and intralesional radiation.

Keywords: Spinal metastases, cancer patients, vertebral metastases, pain, vertebral fractures, neurological deficits, vertebroplasty, balloon kyphoplasty, kyphoplasty-IORT


Literatur:
1. Statistisches Bundesamt Deutschland. Sterbefälle 2009 nach ausgewählten Todesursachen, Altersgruppen und Geschlecht. Fachserie 12. Reihe 4. www.Destatis.de.
2. Klimo P, Kestle JRW, Schmidt M. Clinical Trials and Evidence-Based Medicine for Metastatic Spine Disease. Neurosurg Clin N Am, 15:549-564, 2004
3. Schaser KD, Melcher I, Mittlmeier T, et al. Surgical management of vertebral column metastatic disease. Spine 26 (2001): 298-306
4. Frankel HL. Ascending cord lesion in the early stages following spinal injury. Paraplegia 7 (1969): 111-118.
5. Schoeffel D, Bastian L, Diel I, et al; Metastasen der Wirbelsäule – eine interdisziplinäre Herausforderung. Journal Onkologie 7/2010
6. Delank KS, Wendtner C, Eich HT, Eysel P. Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen. Deutsches Ärzteblatt 108 (2011): 71-79
7. Lee MV, Fong EM, Singer FR, Guenette RS. Bisphosphonate treatment inhibits the growth of prostate cancer cells. Cancer Res 61 (2001): 2602-2608
8. Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res. 60 (2000): 2949-54
9. Virtanen SS, Väänänen HK, Härkönen PL, Lakkakorpi PT. Alendronate inhibits invasion of PC-3 prostate cancer cells by affecting the mevalonate pathway. Cancer Res. 62 (2002): 2708-14.
10. Derenne S, Amiot M, Barille S, et al. Zoledronate Is a Potent Inhibitor of Myeloma Cell Growth and Secretion of IL-6 and MMP-1 by the Tumoral Environment. JBMR 14 (1999): 2048-2056
11. Senaratne SG, Pirianov G, Mansi JL, et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. British Journal of Cancer 82 (2000): 1459-1468
12. van der Pluijm G, Vloedgraven H, van Beek E, et al. Bisphosphonates Inhibit the Adhesion of Breast Cancer Cells to Bone Matrices In Vitro. J. Clin. Invest. 98 (1996): 698-705
13. Boissier S, Magnetto S, Frappart L, et al. Bisphosphonates inhibit prostate and breast carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone extracellular matrices. Cancer Res. 57 (1997): 3890-3894.
14. Fromigue O, Lagneaux L, Body JJ. Bisphosphonates induce breast cancer cell death in vitro. J Bone Miner Res. 15 (2000): 2211-2221
15. Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 28 (2010): 3577-3581
16. Chlebowski RT, Chen Z, Cauley JA, et al. Oral Bisphosphonate Use and Breast Cancer Incidence in Postmenopausal Women. J Clin Oncol 28 (2010): 3582-3590
17. Newcomb PA, Trentham-Dietz A, Hampton JM. Bisphosphonates for osteoporosis treatment are associated with reduced breast cancer risk. Br J Cancer 102 (2010): 799-802.
18. Diel I, Solomayer EF, Serban D, et al. Reduction of new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 339 (1998): 357-364
19. Kohno-N. Treatment of breast cancer with bone metastasis: bisphosphonate treatment – current and future. International Journal of Clinical Oncology 13 (2008): 18-23
20. Diel IJ, Body JJ, Lichinitser MR, et al. Improved quality of life after long-term treatment with the bisphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer. Eur J Cancer 40 (2004): 1704-12.
21. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR, et al. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients Pain 111 (2004): 306-12.
22. Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al. Orale Therapie mit Ibandronat verringert das Risiko von skelettalen Komplikationen bei Brustkrebspatientinnen mit metastatischer Knochenerkrankung: Ergebnisse aus zwei randomisierten, plazebokontrollierten Phase-III-Studien. British Journal of Cancer 90 (2004): 1133-1138
23. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 133 (1889): 571-573
24. Diel IJ, Kaufmann M, Costa SD, et al. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery. J Natl Cancer Inst 88 (1996): 1652-1664
25. Diel IJ, Jaschke A, Solomayer EF, et al. Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow: a long-term follow-up. Ann Oncol 19 (2008): 2007-11
26. Powles T, Paterson S, Kanis JA, et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol 20 (2002): 3219-3224
27. Gnant MF. Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al. Efficacy of Zoledronic Acid in Premenopausal Women With Breast Cancer Receiving Adjuvant Endocrine Therapy. J Clin Oncol 25 (2007): 820-828; Presented at ASCO 2008, Abstract L8A4
28. Coleman RE, Thorpe HC, Cameron D, et al. Adjuvant Treatment with Zoledronic Acid in Stage II/III Breast Cancer. The AZURE Trial (BIG 01/04). 33. SABCS 2010 in San Antonio, Abstract S4-5
29. Coleman RE, Winter MC, Cameron D, et al. The effects of adding zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy on tumour response: Exploratory evidence for direct anti-tumour activity in breast cancer. Br J Cancer 102 (2010): 1099-1105
30. Smith IE. New Drugs for Breast cancer. Lancet 360 (2002): 790-792.
31. Stopeck A, de Boer R, Fujiwara Y, et al. Should bisphosphonates be utilized in the adjuvant setting for breast cancer? Cancer Res 69 (2009): Suppl.24, Abstract 22
32. Khan SN, Donthineni R. Surgical management of metastatic spine tumors. Orthop Clin North Am. 37 (2006): 99-104
33. Tomita K, Kawahara N, Kobayashi T, et al. Surgical strategy for spinal metastases. Spine. 26 (2001): 298-306.
34. Tokuhashi Y, Matsuzaki H, Oda H, et al. A revised scoring system for preoperative evaluation of metastatic spine tumor prognosis. Spine 30 (2005): 2186-91
35. Boriani S, Chevalley F, Weinstain JN, et al. Chordoma of the spine above the sacrum. Spine 21 (1996): 1569-77
36. Ecker RD, Endo T, Wetjen NM, Krauss WE. Diagnosis and Treatment of Vertebral Column Metastases. Mayo Clin Proc 80 (2005): 1177-1186
37. Gasbarrini A, Cappuccio M, Mirabile L, et al. Spinal metastases: treatment evaluation algorithm. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 8 (2004): 265-274
38. Gasbarrini A. 2nd Charite Spine Tumor Days. 20.-21. Mai 2011, Charite, Berlin.
39. Berenson J, Pflugmacher R, Jarzem P, et al. Balloon kyphoplasty versus non-surgical fracture management for treatment of painful vertebral body compression fractures in patients with cancer: a multicentre, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 12 (2011): 225-235
40. Schiff D, Jensen ME. Kyphoplasty in cancer: an encouraging step. Lancet Oncology 12 (2011): 202-203
41. Huber FX, McArthur N, Tanner M, et al. Kyphoplasty for patients with multiple myeloma is a safe surgical procedure: results from a large patient cohort. Clin Lymphoma Myeloma 9 (2009): 375-80
42. Kasperk C, Grafe I. Osteoplastic procedures for the treatment of vertebral complications in multiple myeloma patients. Recent Results Cancer Res. 183 (2011): 293-306
43. Gerszten PC, Germanwala A, Burton SA, et al. Combination kyphoplasty and spinal radiosurgery: a new treatment paradigm for pathological fractures. Neurosurg Focus 18 (2005): e8
44. Gerszten PC, Monaco EA. Complete percutaneous treatment of vertebral body tumors causing spinal canal compromise using a transpedicular cavitation, cement augmentation, and radiosurgical technique. Neurosurgical Focus 27 (2009): e9
45. Wenz F, Schneider F, Beumaier C, et al. Kypho-IORT – a novel approach of intraoperative radiotherapy during kyphoplasty for vertebral metastases. Radiation oncology 5 (2010): 11-13
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
NET
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs