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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Januar 2018 Seite 1/4

Merkelzellkarzinom – Musterentität für immunogene Tumoren und deren erfolgreiche Therapie mittels Immun-Checkpoint-Inhibition

M. Albrecht, J. C. Becker, D. Schadendorf, S. Ugurel, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Essen und Abteilung für Translationale Hautkrebsforschung des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK), Universität Duisburg-Essen.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor, der vorwiegend ältere, hellhäutige Erwachsene betrifft und eine Neigung zu Lokalrezidiven und regionaler Lymphknotenmetastasierung aufweist. Das MCC hat zudem neuroendokrine Eigenschaften. Mehrere Faktoren scheinen zur Ätiologie des MCC beizutragen. Die Hauptfaktoren sind hierbei das Merkelzell-Polyomavirus, die chronische Exposition gegenüber ultraviolettem (UV) Licht und die Immunsuppression. Das MCC tritt klinisch mit solitären, rötlichen oder lividen, kutanen oder subkutanen Knoten, am häufigsten in sonnenexponierten Hautarealen in Erscheinung (Abb. 1 A-D). Die Diagnosestellung beruht zum einen auf dem histomorphologischen Bild und zum anderen auf dem Expressionsprofil immunohistochemischer Marker, insbesondere Zytokeratin (CK) 20. Histomorphologisch werden die 3 Varianten des intermediären, des trabekulären und des kleinzelligen Zelltyps unterschieden. Bei der Erstdiagnose sind bei ca. 30% der Patienten bereits lokoregionäre Metastasen vorhanden. Die Exzision des Primärtumors mit großzügigem Sicherheitsabstand sowie eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten (SLNB) stellt die leitliniengerechte Erstlinientherapie des MCC dar (1). Anschließend wird eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts sowie der ableitenden Lymphwege empfohlen. Bei regionärer Makrometastasierung der Lymphknoten wird eine chirurgische Lymphknoten-Dissektion des betroffenen Areals empfohlen. Bei inoperabler Metastasierung kann ebenfalls eine Strahlentherapie sinnvoll sein. Des Weiteren war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Alternative für die Behandlung fortgeschrittener Stadien eines MCC, bis kürzlich in mehreren klinischen Studien die hohe Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für diese Tumorentität nachgewiesen werden konnte.
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Pathogenese des MCC


Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV)


Als ein kausaler Faktor der Ätiopathogenese des MCC gilt das MCPyV, welches ein nicht-umhülltes, doppelsträngiges DNA-Virus ist (2, 3). Frühere Studien haben übereinstimmend berichtet, dass das MCPyV mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Immunhistochemie in etwa 60-80% aller MCCs nachgewiesen werden kann (4). Eine Seroprävalenz von MCPyV-spezifischen Antikörpern lässt sich bereits im Kindesalter nachweisen und nimmt mit steigendem Lebensalter zu (5, 6). Verschiedene Untersuchungen deuten darauf hin, dass das MCPyV ein Teil der normalen mikrobiellen Hautflora ist (7). Die Integration der viralen DNA in das zelluläre Genom geht der klonalen Expansion von MCC-Tumorzellen voraus (2).

Dies legt nahe, dass die virale DNA bereits vor der Tumorentstehung in der Zelle vorhanden ist, und dass eines oder mehrere der Virusproteine onkogen wirksam sind (8). Die MCPyV-DNA kodiert für 2 Haupt-Onkoproteine – das große Tumor-Antigen (Large T Antigen; LT) und das kleine Tumor-Antigen (Small T Antigen; ST) (2) – , die beide an der Onkogenese beteiligt sind. Bei MCPyV-positiven Tumoren erfolgt zunächst die Integration der viralen DNA in das Wirtsgenom, dann die Expression von ST, der Erwerb von Mutationen des LT, und nachfolgend die Immunevasion (9-11). Mutationen des LT führen zu einem verkürzten Molekül, dessen DNA-Bindungs-, Helicase- und zellwachstumshemmende Domänen verlorengehen (12, 13). Es wird angenommen, dass diese verkürzten Formen des LT für eine stabile Integration des MCPyV-Genoms in das Wirtsgenom notwendig sind (12). Der genaue Mechanismus der Integration der viralen Gene ist jedoch noch nicht geklärt (12). MCPyV-positive MCC-Tumoren exprimieren auch ST (14). Obwohl seine exakten molekularen Wirkmechanismen noch nicht bekannt sind, gilt es als gesichert, dass ST eine starke onkogene Aktivität aufweist, z.B. kann die Expression von ST im Mausmodell eine Tumorbildung induzieren (15-17). Des Weiteren kann die Expression von ST wesentliche Veränderungen in der Genexpression einschließlich der Induktion von proglykolytischen Genen fördern und eine aerobe Glykolyse in Fibroblasten induzieren; ein Effekt, der für rasch wachsende Tumorzellen von essentieller Bedeutung ist.


UV-Strahlung

Ein weiterer bedeutender Faktor in der Pathogenese des MCC ist die chronische Exposition gegenüber UV-Licht. Die UV-Strahlung ist hierbei sowohl an der viralen, aber insbesondere auch an der nicht-viral vermittelten Karzinogenese beteiligt, indem sie zur Immunsuppression oder DNA-Schädigung beiträgt. Dabei kann ein charakteristisches Muster unterschiedlicher DNA-Mutationen hervorgerufen werden (18, 19). Die regionalen Inzidenz-Raten des MCC korrelieren mit einer erhöhten Sonnenexposition, gemessen am UV-B-Sonnenindex (20-22). Darüber hinaus scheint eine verstärkte Hautpigmentierung gegen MCC zu schützen. So traten in einer US-amerikanischen Studie an 195 MCC-Patienten 98% der Erkrankungen bei hellhäutigen Personen auf (23). Außerdem wurde beobachtet, dass bei Patienten mit Hautkrebsarten, für die eine erhöhte Sonnenexposition einen Hauptrisikofaktor darstellt wie z.B. beim malignen Melanom, ein erhöhtes Risiko für MCC besteht (24, 25).

 
Abb. 1: Klinische Stadien des Merkelzellkarzinoms. A) Primärtumor an Ohrhelix (69), B) Lymphknotenmetastasen der rechten Axilla, C) kutane In-Transit Metastasen am Oberarm, D) Kutane und subkutane Fernmetastasen an der linken Thoraxwand sowie ca. 15 cm durchmessendes Metastasenkonglomerat der linken Mamma.
Abb. 1: Klinische Stadien des Merkelzellkarzinoms.


Immunsuppression

Da das MCC ein stark immunogener Tumor ist, sind Immunsupprimierte häufiger von MCC betroffen. Dabei kann die Schwächung des Immunsystems die Replikation des MCPyV erleichtern und die Wahrscheinlichkeit einer Virus-Integration in der MCC-Vorläuferzelle erhöhen. Zusätzlich kann eine verminderte körpereigene Immunüberwachung zum Überleben und zur Vermehrung atypisch veränderter Zellen beitragen. Die Inzidenz des MCC bei immunsupprimierten Patienten wie z.B. HIV-infizierten Personen (26, 27), Organtransplantierten (28, 29) und Patienten mit Leukämien oder Lymphomen (25, 30) ist deutlich erhöht. Bemerkenswert ist, dass bei Immunsupprimierten das Alter bei Erstmanifestation niedriger und die Mortalität des MCC höher ist als bei immunkompetenten Patienten (31). Diese Beobachtungen unterstreichen die entscheidende Rolle, die eine intakte Immunantwort auf die Kontrolle des Tumorwachstums und den Erkrankungsprogress des MCC hat.

 
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