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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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30. September 2014

Meningeosis neoplastica - Standards und Neuigkeiten der medikamentösen Therapie

Bei vielen fortgeschrittenen oder aggressiv verlaufenden Tumorerkrankungen bzw. hämatologischen Neoplasien kommt es auch zu einem Befall des zentralen Nervensystems mit Tumorzellen. Die Meningeosis neoplastica ist eine Patienten stark belastende Komplikation bei soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien, bei der sich die Tumorzellen in den Liquorraum sowie in die Hirn- und Rückenmarkshäute (leptomeningealer Befall) ausbreiten. Im Rahmen der NOA-Jahrestagung 2014 erläuterte PD Dr. Martin Glas, Bonn, die aktuellen Therapieoptionen bei soliden Tumoren und Meningeosis neoplastica. In liposomalem Cytarabin (DepoCyte®) sieht Glas eine wichtige Option für die intrathekale Therapie von diffusen Tumorabsiedlungen. Die Substanz zeichnet sich durch ihre lange Halbwertszeit im Liquor aus, die dazu führt, dass DepoCyte® im Gegensatz zu anderen Therapeutika nur alle zwei Wochen gegeben werden muss. Dies bedeutet eine erhebliche Vereinfachung der Behandlung für Patienten und Therapeuten.

Systemische Therapieoptionen

Glas fasste in seinem Beitrag die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten bei soliden Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica zusammen. Bei systemischen Metastasen sowie knotig-soliden leptomeningealen Tumorabsiedlungen hält er eine systemische Therapie mit Zytostatika für angezeigt. Denn knotig-solide leptomeningeale Metastasen sprechen ähnlich auf eine systemische Therapie an wie extrazerebrale Metastasen. Neben der soliden Ausprägung gibt es auch eine nicht adhärente, diffuse Form der Meningeosis neoplastica, bei der sich freie Tumorzellen im Liquor befinden. Häufig bestehen beide Ausprägungen nebeneinander. Dann müssen laut Glas sowohl die Meningeosis als auch die soliden Hirnmetastasen in die Behandlung einbezogen werden. Glas wies darauf hin, dass die derzeit gültigen Empfehlungen zur Therapie der Meningeosis neoplastica in erster Linie auf klinischen Erfahrungen beruhen, da es nur sehr wenige prospektiv randomisierte Studien gibt (DGN-Leitlinien 2014). Es gebe nur zwei Studien zur Rolle der systemischen Chemotherapie bei Meningeosis neoplastica, allerdings keinen randomisierten Vergleich von systemischer und intrathekaler Chemotherapie (1, 2).

Die Substanzwahl für die systemische Therapie von Hirnmetastasen sollte gemäß den Leitlinien des jeweiligen Primärtumors erfolgen. Nach Meinung von Glas sollten die dabei verwendeten Substanzen liquorgängig sein, eine Einschätzung die jedoch auch kontrovers diskutiert wird. Er wies darauf hin, dass bei einer systemischen Therapie die Halbwertszeit der Substanzen im Liquor kurz sei. Der Nutzen der zusätzlichen intrathekalen Chemotherapie ist insbesondere beim Mammakarzinom noch unklar, wie Glas ausführte (3).

Intrathekale Chemotherapie der Meningeosis neoplastica

Bei diffusen nicht adhärenten Absiedlungen von Tumorzellen im ZNS ist die intrathekale Chemotherapie indiziert. Dafür stehen drei wirksame Substanzen zur Verfügung: Methotrexat (MTX), Ara-C (Cytarabin) und Thiotepa, wobei letzteres für die intrathekale Applikation nicht mehr zugelassen ist. Die bevorzugte Substanz ist laut Glas das Methotrexat. Empfohlen wird die Applikation der konventionellen Zytostatika über ein intraventrikuläres Reservoir, um aufgrund der kurzen Halbwertszeit mehrmals wöchentlich wiederholte Lumbalpunktionen zu vermeiden, erklärte Glas. Ziel der Therapie sei die Liquorsanierung innerhalb von zwei Wochen. Käme es zur klinischen Progredienz oder zum Nachweis von Tumorzellen in zwei aufeinander folgenden Liquorproben bei zuvor "saniertem" Liquor, so sei die Therapie abzubrechen, so Glas. In der Regel erfolge keine Erhaltungstherapie. Die verschiedenen Therapieschemata mit konventionellen Substanzen sehen vor, das gewählte Zytostatikum zwei- bis dreimal wöchentlich zu applizieren.

Lang anhaltende zytotoxische Medikamentenkonzentration im Liquor durch DepoCyte®

Auf Basis seiner Praxis-Erfahrungen sieht Glas durch die Entwicklung von liposomalem Cytarabin (DepoCyte®) eine deutliche Verbesserung und Erleichterung der Therapie der Meningeosis neoplastica. Bei liposomalem Cytarabin ist der Wirkstoff in einen Liposomenschaum eingebettet (DepoFoam®). Diese Formulierung führt zu einer verzögerten Wirkstofffreisetzung des Cytarabins aus den multivesikulären Liposomen. Daraus resultiert eine etwa 40-mal längere Wirkstoffexposition als nach Gabe von freiem Cytarabin. Durch eine einzige intrathekale Applikation, entweder lumbal oder intraventrikulär, werden sehr viel länger anhaltende wirksame Spiegel von Cytarabin im Liquor über mindestens zwei Wochen - bei gleichmäßiger Substanzverteilung - erreicht (4). Laut Glas reicht dafür eine einzige lumbale Gabe innerhalb von zwei Wochen aus und ein Ommaya-Reservoir für die ventrikuläre Applikation ist nicht notwendig, wenngleich DepoCyte® auch intraventrikulär gegeben werden kann. Eine diesbezügliche Studie von Glantz und Kollegen hatte keinen Unterschied im progressionsfreien Überleben zwischen lumbal und ventrikulär appliziertem liposomalem Cytarabin ergeben (5). "Meiner Meinung nach ist es problematisch, bei so schwer kranken Patienten mit einem Reservoir - oder wie bei den konventionellen Substanzen notwendig - mit einer mindestens zweimal wöchentlichen lumbalen Applikation zu arbeiten, wenn wir ein Medikament haben, bei der wir denselben Effekt mit einer lumbalen Applikation nur alle zwei Wochen erreichen können", erklärte Glas den Vorteil von liposomalem Cytarabin.

Wirksamkeit in Studien erwiesen

Hinsichtlich der Effektivität ist liposomales Cytarabin mindestens ebenso wirksam wie die konventionellen Substanzen. Bei Patienten mit Meningeosis lymphomatosa oder Meningeosis neoplastica gäbe es Hinweise auf ein besseres Ansprechen auf liposomales Cytarabin im Vergleich zu Methotrexat sowie eine Verlängerung des medianen Intervalls bis zur neurologischen Progression (6). Eine weitere Studie von Glantz et al. zeigte darüber hinaus, dass liposomales Cytarabin zu einer medianen Verbesserung des Karnofsky-Performance-Status - und somit zu einer besseren Lebensqualität - führte, als konventionelles Cytarabin (Ara-C) (7). Als häufigste Toxizität nannte Glas die Arachnoiditis mit einer Häufigkeit von 15% (gemessen pro Zyklus), zu deren Prophylaxe man 2 x 4 mg Dexamethason über 5 Tage geben sollte. Ein Conus-Caudasyndrom trete bei etwa 5% der Zyklen auf (8).

Eine noch offene Frage zur Therapie der Meningeosis neoplastica ist die Rolle der intrathekalen Therapie mit DepoCyte® in Kombination mit Bestrahlung. Hier liegen zwei Studien vor, in denen keine Neurotoxizitäten auftraten. Laut Glas sind aber hierzu noch weitere Studien notwendig (9, 10).

Carina Jung

Sitzung "Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica" anlässlich der 16. Jahrestagung der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA), Vortrag von PD Dr. Martin Glas, Neurologische Universitätsklinik Bonn. Bonn, 27.06.2014.


Literaturhinweise:
(1) Bokstein F et al. Cancer 1998; 82(9):1756-63.
(2) Glantz MJ et al. J Clin Oncol. 1998; 16(4):1561-7.   
(3) Boogerd W et al. Eur J Cancer 2004; 40(18):2726-33.
(4) Chamberlain MC et al. Arch. Neurol. 1993; (50):261-264.
(5) Glantz MJ et al. Cancer 2010; 116(8):1947-52.
(6) Glantz M et al. Clin Cancer Res. 1999; 5(11):3394-402.
(7) Glantz MJ et al. J Clin Oncol. 1999; 17(10):3110-6.
(8) Chamberlain MC et al. J Neurooncol. 2012; 109(1):143-8.
(9) Glas M et al. J Neurol. 2008; 255(11):1838-9.
(10) Schaefer N et al. Acta Oncol. 2011; 50(8):1260-2.

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