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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. Oktober 2015

Medizinischer Hintergrund und Diskussion

Der beschriebene Fall ist in vielerlei Hinsicht typisch für den Morbus Gaucher. Obwohl es sich um eine vererbte Stoffwechselkrankheit handelt, können Symptome durchaus erst im Erwachsenenalter auftreten. Wegen der Vielfalt der Manifestationen kann eine ganze Reihe von Fachärzten, besonders Hämatologen, Pädiatern, Rheumatologen, Orthopäden oder Gynäkologen mit dieser Erkrankung konfrontiert werden. Die Bandbreite der Schwere der Erkrankung reicht bei der nicht-neuronopathischen Verlaufsform von starken Symptomen in früher Kindheit bis zu leichten bis moderaten Beschwerden in der zweiten Lebenshälfte. Die beschriebene Patientin ist insgesamt eher mild betroffen.

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Nicht alle Patienten müssen das volle Symptomspektrum zeigen. Leitsymptom ist die Splenomegalie, weil sie bei 85% der Patienten vorhanden und meist stark ausgeprägt ist. Knapp zwei Drittel der Patienten weisen eine (moderate) Hepatomegalie auf. Bei 68% der Patienten liegt eine Thrombozytopenie vor, bei einem Drittel eine Anämie (4).

Auch die vielschichtigen Knochenmanifestationen fallen bei der beschriebenen Patientin typisch aus: Besonders der Femur, der proximale Humerus sowie die Wirbelsäule/Wirbelkörper sind beim Morbus Gaucher betroffen. Charakteristisch ist die beobachtete Infiltration des Knochenmarks mit Gaucher-Zellen und die damit einhergehende Verdrängung des gesunden Fettmarks; charakteristisch sind ebenfalls die avaskulären Nekrosen sowie die verminderte Knochendichte. Typisch auch: Erst die MRT-Bildgebung brachte den deutlichen Knochenbefall der Patientin zutage. Subjektive Knochenbeschwerden hatte sie (noch) keine. Vor allem im fortgeschrittenen Stadium weisen Gaucher-Patienten zudem sogenannte Erlenmeyerkolben-Deformitäten an den Oberschenkelknochen auf. Pathologische Frakturen sind möglich. Ein Teil der Patienten klagt über Knochenschmerzen, einige über Knochenkrisen. Bei schweren Verläufen können orthopädische Eingriffe und ggf. ein Gelenkersatz notwendig werden (5).

Diagnostisches Vorgehen abkürzen

Bei entsprechender Symptomatik (Splenomegalie, Thrombopenie) ist in Anbetracht der umfangreichen Differentialdiagnostik sicherlich in aller Regel eine Knochenmarkpunktion notwendig. Für die Diagnose Morbus Gaucher ist formal die Knochenmarkpunktion aber nicht nötig, sondern es kann direkt die Enzymmessung veranlasst werden (6). Dafür steht ein einfach anzuwendender Trockenbluttest zur Verfügung. Da Gaucher-Zellen nicht gleichmäßig verteilt sind, kann die Knochenmarkpunktion falsch-negativ sein (bis zu 30%).

Wie bei allen seltenen Erkrankungen haben auch Gaucher-Patienten bis zur Diagnosestellung in der Mehrzahl der Fälle eine mehrjährige Ärzteodyssee inklusive Fehldiagnosen hinter sich. Untersuchungen belegen, dass die Hämatologen mit 86% mit Abstand die Facharztgruppe sind, die undiagnostizierte Gaucher-Patienten am häufigsten sieht. Daraus folgt, dass sich die Diagnoseverzögerung am effektivsten durch höhere Awareness und Kenntnis bei diesen Kollegen verkürzen ließe (7).

Differenzialdiagnostisch stehen bei einer unklaren Splenomegalie maligne, hämatologische Erkrankungen wie eine Leukämie an erster Stelle. Außerdem können auch verschiedene Infektionen und ein Pfortaderhochdruck zu einer Vergrößerung der Milz führen (8).

Optimaler Therapieverlauf

Im Alter von etwas über 30 Jahren begann die Patientin eine Enzymersatztherapie mit Imiglucerase (Cerezyme®). Als Alternative steht seit einigen Jahren in Deutschland auch das Präparat Velaglucerase (VPRIV®) mit ähnlich guter Wirkung und gutem Verträglichkeitsprofil zur Verfügung.

Erwartungsgemäß (9) normalisierten sich die hämatologischen Parameter (Hämoglobin und Thrombozyten) innerhalb weniger Monate. Ebenfalls erwartungsgemäß (9) ging das Milzvolumen deutlich zurück. Und schließlich brauchte – ebenfalls erwartungsgemäß (5) – das Ansprechen der ossären Manifestationen wegen des generell langsameren Knochenstoffwechsels mehrere Jahre: Die Infiltration des Knochenmarks mit Gaucher-Zellen nahm bei der Patientin seit Therapiebeginn über die Jahre kontinuierlich ab und wird dies vermutlich noch weiter tun.

Die Dosierung der Enzymersatztherapie richtet sich nach dem Körpergewicht und der Schwere der Erkrankung. Bei schwerer Knochenbeteiligung wird empfohlen, mit einer mittleren bis hohen Enzymdosis zu beginnen und sie nach klinischer Besserung sowie Absinken der Chitotriosidase zu reduzieren (6). Entsprechend wurde die Enzymersatztherapie initial mit 60 IE/kg Körpergewicht alle zwei Wochen begonnen und dann schrittweise auf eine Erhaltungsdosis von 30 IE/kg KG gesenkt.

Als Verlaufsparameter dient bei Morbus Gaucher routinemäßig die Chitotriosidase. Dieses Enzym ist bei unbehandelten Patienten normalerweise massiv erhöht und nähert sich unter Enzymersatztherapie dem Normbereich an (6) – so auch in diesem Fall.

Das günstige Sicherheitsprofil von Imiglucerase ist durch zahlreiche Studien und Registerauswertungen bekannt. Die Nebenwirkungsrate beträgt etwa 3%, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse direkt infusionsbedingt sind (10). Dies bestätigt sich auch bei der beschriebenen Patientin. Die verfügbaren Daten zu VPRIV® zeigen ebenfalls ein günstiges Sicherheitsprofil (11).

Die umfangreiche klinische Erfahrung mit Imiglucerase belegt eine Reduktion des Risikos von Spontanaborten sowie von Gaucher-assoziierten Komplikationen während der Geburt und in der Zeit danach unter Therapie (12). Heute wird daher, wie auch in diesem Fall, die Enzymersatztherapie mit Imiglucerase während einer Schwangerschaft routinemäßig fortgeführt – ein Meilenstein in der Therapie, da sich der Morbus Gaucher während einer Schwangerschaft ohne Behandlung durchaus verschlechtern kann. Die Erfahrungen mit VRPIV® während der Schwangerschaft sind noch begrenzt.


Optimalerweise erfolgt die Betreuung von Gaucher-Patienten in Zusammenarbeit von behandelndem Arzt vor Ort und spezialisiertem Gaucher-Expertenzentrum. Dort wird in der Regel die Diagnose genetisch gesichert und auch die Indikation zur Enzymersatztherapie gestellt. Im Verlauf werden mindestens jährlich (bzw. bei Bedarf häufigere) Kontrolluntersuchungen durchgeführt. Die Infusionen werden in Deutschland unterschiedlich gehandhabt; z.T. erhalten die Patienten diese bei ihrem behandelnden Arzt, der weiterhin Ansprechpartner vor Ort bleibt, oder im Zentrum. Eine Liste der Gaucher-Zentren in Deutschland findet sich im Internet unter www.ggd-ev.de.

Seit April 2015 ist mit dem Wirkstoff Eliglustat (Cerdelga®) eine orale Alternative (Substratreduktionstherapie, SRT) sowohl für therapienaive als auch für vorbehandelte Patienten verfügbar. Eine schon länger zugelassene SRT, Miglustat (Zavesca®) ist aufgrund der weniger spezifischen Hemmung nur für die Zweitlinientherapie zugelassen und wird in Deutschland nicht zur Therapie des Morbus Gaucher eingesetzt (13).

Eliglustat wurde auf Basis zweier Phase-III-Studien, ENGAGE (therapienaive Patienten: Eliglustat vs. Plazebo) und ENCORE (mit ERT vorbehandelte, stabile Patienten: Eliglustat vs. Imiglucerase) für Morbus Gaucher Typ 1 zugelassen. Es ist eine orale Erstlinientherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1, die langsame, intermediäre oder schnelle Metabolisierer in Bezug auf Cytochrom P450-2D6 sind (14). Durch die orale Applikation gewinnen Patienten mehr Flexibilität im Alltag, was von vielen als ein erheblicher Zugewinn an Lebensqualität gewertet wird.

Unabhängig von der Wahl des Therapeutikums im individuellen Fall bleibt die möglichst frühe Diagnose die Voraussetzung für eine spezifische Therapie. Hierbei spielen Hämatologen eine herausragende Rolle.


Hämatologen sollten an einen Morbus Gaucher denken bei Patienten mit
- Splenomegalie
- Hepatomegalie
- Thrombozytopenie / Blutungsneigung
- Anämie / Abgeschlagenheit
- Knochenschmerzen

 

Impressum:
Beilage in „JOURNAL ONKOLOGIE“ 15. Jg., Heft 8, 2015. Verlag: rs media GmbH, Watmarkt 1, 93047 Regensburg
Redaktion: Antje Blum, Layout: Melanie Ponkratz

Bildnachweise: Bilder zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. M. Merkel. Titelbild (rechts): Zur Verfügung gestellt von Genzyme.

 

 

Literatur:

(1) Motta I et al. Eur J Haematol 2015 doi: 10.1111/ejh.12596 (im Druck).
(2) vom Dahl S et al. Gastroenterologe 2015; 10: 350.
(3) Cox TM et al. Am J Hematol 2015; 90: S25-S28.
(4) Rosenbloom BE, Weinreb NJ. Crit Rev Oncog 2013; 18:163-175.
(5) Goker-Alpan O. Mol Genet Metab 2011; 104: 438-447.
(6) Beck M et al. Leitlinie zur Therapie und Diagnostik des Morbus Gaucher, 2006; http://www.aps-med.de/documents/mgaucher-22-12-2007.pdf.
(7) Mistry PK et al. Am J Hematol 2007; 82: 697-701.
(8) vom Dahl S, Mengel E. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24:619-628.
(9) Weinreb N. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 1987-2000.
(10)Fachinformation Cerezyme, Genzyme, Stand 10/2010.
(11) Fachinformation VPRIV, Shire, Stand 3/2013.
(12) Zimran A et al. Blood Cells Mol Dis 2009; 43: 264-288.
(13) Fachinformation Zavesca, Actelion, Stand 8/2012.
(14) Fachinformation Cerdelga, Genzyme, Stand 3/2015.

Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden.
Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

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