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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2016

Medikamentöse Therapie des luminalen metastasierten Mammakarzinoms

J. Bischoff, Städtisches Klinikum Dessau.

Der Hormonrezeptor-positive (HR+) Brustkrebs repräsentiert einen Subtyp mit günstiger Prognose selbst noch im Stadium der systemischen Ausbreitung, da die überwiegende Mehrzahl der betroffenen Patienten zunächst eine oligometastasierte Erkrankung aufweist, die nicht selten ausschließlich im Skelettsystem lokalisiert ist. Darüber hinaus eröffnet die endokrine Sensitivität initial ein breites Spektrum an gut verträglichen Behandlungsmodalitäten. Innerhalb des letzten Jahres ist außerdem eine ganze Reihe zielgerichteter Substanzen hinzugekommen, die in klinisch relevantem Ausmaß einen Synergismus mit antihormonellen Therapien induzieren, wie etwa HER2-Antagonisten und Everolimus. Für die nahe Zukunft deutet sich, basierend auf dem neuen Prinzip der Zellzyklus-Blockade, eine weitere Option an, um endokrine Resistenzen zu überwinden. Kürzlich wurde mit Palbociclib ein erster Vertreter der Klasse der CDK4/6-Inhibitoren von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) in Kombination mit Letrozol für die Firstline-Behandlung des HR+, HER2-negativen Mammakarzinoms zugelassen. Angesichts der erfolgversprechenden Studienergebnisse ist zu erwarten, dass Palbociclib im Laufe dieses Jahres auch in Europa verfügbar sein wird.
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Bei keiner anderen Subgruppe steht mittlerweile ein derart breites Spektrum verschiedener Therapieoptionen zur Verfügung wie beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom. Waren es initial vor allem Antiöstrogene und Aromatasehemmer, die bis zum Eintritt einer endokrinen Resistenz zum Einsatz kamen, so ergänzen in letzter Zeit sukzessive zielgerichtete Substanzen das therapeutische Repertoire. Bis vor Kurzem war es üblich, im Zuge der abnehmenden Sensitivität gegenüber antihormonell wirksamen Medikamenten vermehrt Zytostatika im Verlauf einer metastasierten Erkrankungen einzusetzen (1). Inzwischen gelingt es jedoch immer besser, Resistenzen durch die gleichzeitige Blockade molekularer Signalwege zu überwinden. In diesem Kontext hat es sich bewährt, die hormonsensitiven Tumore nochmals nach ihrem HER2-Expressionsstatus zu differenzieren. So zeichnen sich die sog. „triple-positiven“ Mammakarzinome dadurch aus, dass sie einer kontinuierlichen Inhibition des HER2-Rezeptors bedürfen.

Auch bei positivem HER2-Status können zytostatikafreie Regime bestehend aus Rezeptorantagonisten und Aromatasehemmern eingesetzt werden, obwohl die HER2-Überexpression grundsätzlich zunächst eine aggressive Tumorbiologie definiert.

Ein Beispiel für das beschriebene Therapieprinzip ist bei negativem HER2-Status die Kombination von Exemestan mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus nach Vorbehandlung mit Letrozol oder Anastrozol (2). Bereits jetzt sind weitere Fortschritte in jenem Forschungsbereich erkennbar, die sich mit der Modulation endokriner Resistenzen beschäftigen und durch ein entsprechendes Genehmigungsverfahren der FDA bereits Zulassungsrelevanz erlangt haben. Auch in Europa wurden die zu Grunde liegenden Studiendaten bereits bei der zuständigen Behörde EMA vorgelegt. Diesem Verfahren liegen die positiven Ergebnisse zweier randomisierter Studien zugrunde, in denen der Stellenwert des neuartigen Wirkprinzips – der sog. CDK-Inhibition – erstmals bei einem soliden Tumor in Kombination mit verschiedenen endokrin wirksamen Substanzen überprüft wurde (3).

Unabhängig vom Ausgang des Zulassungsverfahrens durch die EMA zeichnet sich bereits jetzt ab, dass durch eine stetig wachsende Zahl zielgerichteter Substanzen die Chance steigt, den Zeitpunkt bis zum Eintreten einer endokrinen Resistenz zu Gunsten einer besseren Lebensqualität der Patientinnen immer weiter hinauszuschieben.


Endokrine Monotherapie HER2-negativer postmenopausaler Patientinnen

Generell liegen für diese Konstellation die meisten Erfahrungen für Aromatasehemmer und Antiöstrogene vor (s. Empfehlungen der AGO Kommission Mamma Tab. 1 und 2). Dabei wird die Therapieauswahl in der Firstline-Situation zunehmend durch die adjuvante Vortherapie mitbestimmt. Dies betrifft unter anderem Tamoxifen, das nach wie vor im adjuvanten Setting breite Anwendung findet. Außerdem zeigte sich die Substanz in mehreren groß angelegten Phase-III-Studien verschiedenen Aromatasehemmern der 3. Generation gegenüber unterlegen in Bezug auf den primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (4, 5). Da auch bei den genannten Aromatasehemmern eine gut begründete Evidenz für ihren Einsatz in der Adjuvanz besteht, rücken bereits seit Längerem weitere Substanzen in den Fokus der endokrinen Therapie im metastasierten Stadium. Dies gilt etwa für den Östrogen-Rezeptor Down-Regulator Fulvestrant, der durch diese Eigenschaft möglicherweise für eine besonders effektive Form der Rezeptorinaktivierung sorgt, die wiederum das Eintreten von Resistenzen entsprechend hinauszögert. Zunächst wurde in einer frühen Proof-of-Concept-Studie für die initial niedrigere Zulassungsdosis von 250 mg täglich die Ebenbürtigkeit gegenüber Anastrozol bei Secondline-Patientinnen gezeigt (6). Inzwischen hat sich allerdings eine Verdopplung der Dosisetabliert, nachdem dadurch ein signifikanter Effektivitätsvorteil nachgewiesen werden konnte. Folgerichtig wurde basierend auf diesen Daten erneut eine Vergleichsstudie mit einem Aromatasehemmer aufgelegt (7). In der Gesamtüberlebensanalyse der FIRST-Studie, die auf dem SABCS 2014 vorgestellt wurde, konnte mit Fulvestrant das mediane Gesamtüberleben auf 54,1 Monate gesteigert werden im Vergleich zu 48,4 Monaten unter Anastrozol (HR 0,70; p=0,041).

 

Tab. 1: Endokrine Therapie der prämenopausalen Patientin mit HER2-negativem metastasierten Mammakarzinom.
Tab. 1: Endokrine Therapie der prämenopausalen Patientin.
 
Tab. 2: Endokrine Therapie der postmenopausalen Patientin mit HER2-negativem metastasierten Mammakarzinom.
Tab. 2: Endokrine Therapie der postmenopausalen Patientin.


Endokrine Kombinationstherapie

Angesichts der Datenlage erschien es naheliegend, die wirksamsten endokrinen Monosubstanzen unter der Vorstellung möglicher Synergieeffekte miteinander zu kombinieren. Bislang kann man jedoch mit Fug und Recht behaupten, dass sich zum jetzigen Zeitpunkt noch keine eindeutigen Schlüsse zur Sinnhaftigkeit eines solchen Vorgehens aus den vorliegenden Ergebnissen ziehen lassen. Denn nur eine einzige prospektive Studie lieferte bis dato stichhaltige Argumente für ein derartiges Kombinationsregime (8). Es handelt sich dabei um Fulvestrant und Anastrozol, die zusammen einen Überlebensvorteil von mehreren Monaten erbrachten im Vergleich zur Monotherapie mit dem Aromatasehemmer. Dies gilt allerdings nur für endokrin nicht vorbehandelte Patientinnen. Außerdem fehlt ein weiterer Studienarm mit einer Fulvestrant-Monotherapie, wie er in einer anderen Studie (SoFEA) vorhanden war. Hier fand sich bei einem homogenen Kollektiv mit 100%iger NSAI-(non-steroidal aromatase inhibitors)Vorbehandlung kein Wirksamkeitsunterschied für die Kombination aus Fulvestrant und Anastrozol versus Exemestan- oder Fulvestrant-Monotherapie (9).


Kombinationen mit zielgerichteten Substanzen

In den letzten Jahren wurden völlig neue Wege beschritten, um die endokrine Therapie beim Mammakarzinom zu optimieren. Hilfreich waren dabei bahnbrechende Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung, die Mechanismen der endokrinen Resistenz betreffend. Derzeit stehen Alterationen des PI3K-Akt-Signalwegs sowie des Zellzyklus im Mittelpunkt des klinischen Interesses (10). Erstgenannte aktivieren im Laufe der Tumorgenese weitere Serin-Threonin-Kinasen wie etwa den mTOR-Komplex (TORC), der bereits seit Längerem als etablierte therapeutische Zielstruktur bei verschiedenen soliden Tumoren fungiert.

Ein Vertreter der neuen Substanzklasse, Everolimus, ist als selektiver TORC1-Inhibitor bereits seit Längerem in Kombination mit Exemestan nach Vorbehandlung mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer bei metastasiertem Brustkrebs zugelassen. Grundlage hierfür war ein signifikanter Zugewinn beim progressionsfreien Überleben von etlichen Monaten im Vergleich zur alleinigen Gabe von Exemestan für das Gesamtkollektiv, das allerdings äußerst heterogen war (Bolero-2-Studie). Erkauft wurde der Wirksamkeitsvorteil durch eine Zunahme an nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (Stomatitis, Infektionsrate, Hauttoxizität und Pneumonitis). In der Praxis erwies sich die Therapie durch adäquates Supportivmanagement allerdings als gut durchführbar (11). Ein besonderes Augenmerk verdient die Stomatitis, da sie relativ früh auftritt und einer besonders raschen Intervention bedarf (12). In Analogie zur Effektivitätsanalyse gilt auch für die Verträglichkeit, dass sie mit der Intensität der Vorbehandlung abnimmt (13).

In den letzten Jahren wurden verstärkt Anstrengungen unternommen, um alternative Zielstrukturen upstream des mTOR-Komplexes als sog. drugable targets zu untersuchen. Hierbei geriet vor allem die PI3-Kinase als zentraler Regulator des gleichnamigen Signalwegs ins Visier der molekularen Forschung, zumal sich aktivierende Mutationen in häufiger Zahl beim luminalen Subtyp innerhalb der Kinasedomäne dieses Onkogens finden. Daraus ergab sich die Rationale, spezifische PI3K-Inhibitoren zu entwickeln (14). Noch steht der Beweis allerdings aus, dass sich daraus ein weiterer Fortschritt gegenüber der Effektivität von mTOR-Hemmern ergibt. Es bleibt zudem anzumerken, dass vom Standpunkt des drug designs allein schon die strukturelle Komplexität und Vielfältigkeit dieser Onkogenfamilie eine besondere Herausforderung darstellen. So ergeben sich daraus mehrere therapeutische Angriffspunkte für verschiedene Klassen von experimentellen Substanzen, die sich derzeit in der klinischen Erprobung befinden. Diesem Umstand wird dadurch Rechnung getragen, dass zukünftig und schwerpunktmäßig die Evaluation hochselektiver PI3K-Hemmstoffe vorangetrieben wird. In der Hämatologie hat sich dieses neue Prinzip bereits bewährt; das erste Medikament dieser Generation wurde bei der chronischen lymphatischen Leukämie kürzlich zugelassen. Es handelt sich um Idelalisib, das gegen die δ-Isoform der p110-Untereinheit der PI3-Kinase gerichtet ist. Bei soliden Tumoren spielt dagegen eher die α-Isoform eine tragende Rolle, so dass auch gegen diese Variante spezifische Inhibitoren wie etwa Alpelisib und Taselisib entwickelt wurden. Beim Brustkrebs befinden sie sich noch in der frühen Phase der klinischen Erprobung. Bereits jetzt zeichnen sich allerdings gewisse Verträglichkeitsvorteile zugunsten dieser neuen Medikamentenklasse ab (z.B. keine ZNS-Toxizität).

Auf dem letztjährigen SABCS wurden erstmals Daten einer Phase-III-Studie zu dieser Thematik bei Brustkrebs vorgestellt. Gegenstand des BELLE-Programms ist der Versuch, Buparlisib in bestehende endokrine Therapiekonzepte zu integrieren analog zu Everolimus in der BOLERO-2-Studie (15). Buparlisib ist ein Pan-class-I-Inhibitor, der sich von Everolimus allein schon im Nebenwirkungsprofil deutlich unterscheidet. So steht der niedrigeren Stomatitisinzidenz auf der einen Seite eine höhere Rate an hepatischer Toxizität und Hyperglykämien gegenüber. Darüber hinaus sind völlig neuartige und substanzklassenspezifische Phänomene wie Stimmungsschwankungen und Depressionen zu beobachten (16). Dies konnte auch in der BELLE-II-Studie bestätigt werden, die mehr als 1.000 Patientinnen mit Aromatasehemmer-refraktärem Brustkrebs multinational einschloss. Verglichen wurde die Kombination Buparlisib und Fulvestrant mit dem Antiöstrogen alleine. Es wurden mehrere innovative translationale Ansätze inkludiert: Zum Einen wurde a priori eine Stratifikation nach dem PI3K-Status vorgenommen. Es ergab sich dabei ein signifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben (7 vs. 3,2 Monate; HR=0,56) bei den Mutationsträgerinnen zu Gunsten des experimentellen Arms, der sich weder in der Gesamtpopulation noch der Wildtypkohorte fand. Zum Anderen wurde der Mutationsnachweis an zirkulierender Tumor-DNA geführt, was als zukunftsweisende Technologie im Rahmen der Liquid Biopsy gilt (17). Auf die Substanz selbst bezogen bleibt u.a. abzuwarten, wie die weitere Entwicklung der isoformspezifischen Inhibitoren beim hormonsensitiven Brustkrebs in Bezug auf Effektivität und Toxizität verläuft. Bis auf Weiteres bleibt Everolimus der Standard der zielgerichteten Therapie des Aromatasehemmer-vorbehandelten, HER2-negativen Mammakarzinoms.


CDK-Inhibitoren

Die Aktivierung des Zellzyklus ist ein weiteres Instrument maligner Tumore, um ihre Zellproliferation zu stimulieren. Beim luminalen Mammakarzinom spielt hierbei in erster Linie die Deregulation der zyklenabhängigen Kinasen CDK4 und 6 eine zentrale Rolle bei der Tumorpromotion (Abb. 1).

 
Abb. 1: Kontrolle des Zellzyklus durch CDKs (nach (18)).
Abb. 1: Kontrolle des Zellzyklus durch CDKs (nach (18)).


Physiologisch wird die Kontrolle des Zellzyklus sichergestellt durch das komplexe Zusammenspiel eines Netzwerks aus Cyclinen und ihren jeweils zugeordneten Kinasen (CDK). Das dadurch erreichte Gleichgewicht kann entscheidend gestört werden, indem die einzelnen Akteure im Rahmen der maligen Transformation genetischen Alterationen unterworfen sind. Hierzu zählt vor allem die Amplifikation des Schlüsselgens Cyclin D1 sowie die Downregulation seines Gegenspielers p16 (3). Letztgenanntes Ereignis führt über eine Phosphorylierung des Retinoblastom-Gens zu einer Entkopplung des G1-S-Phase-Checkpoints mit der Folge der ungehemmten Zellteilung. Bereits vor längerer Zeit wurde dieser, gewissermaßen als erster natürlicher CDK-Inhibitor mit der Funktion des Wächters über die Homöostase der gesunden Körperzelle identifiziert. Aufbauend auf diesem biologischen Modell wurden schon vor mehr als 20 Jahren pan CDK-Inhibitoren pharmakologisch entwickelt (18). Vermutlich auf Grund ihrer mangelnden Spezifität waren diese ersten Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse jedoch zahlreichen Limitationen unterworfen. So konnten die aus Zelllinienversuchen gewonnenen Effektivitätsdaten in den nachfolgenden klinischen Studien nicht bestätigt werden. Ein erhöhtes Maß an Hämatotoxizität wurde wiederum mit der Inhibition von CDK1 in Zusammenhang gebracht. Folgerichtig wurde die wissenschaftliche Evaluation des First-in-class-Inhibitors Flavopiridol nicht weiter voran getrieben zu Gunsten der Suche nach selektiven CDK4/6-Inhibitoren, die mehr Potential im onkologischen Bereich versprachen (19).

Derzeit sind drei entsprechende Präparate Bestandteil von Studienkonzepten der Phase III beim luminalen metastasierten Mammakarzinom. Trotz chemischer Verwandtschaft bestehen dennoch Unterschiede in mancherlei Hinsicht. So fand sich bei Palbociclib und Ribociclib die Neutropenie als dosislimitierende Toxizität, während bei Abemaciclib die Fatigue im Vordergrund steht. Die beste Evidenz besteht derzeit angesichts zweier vollpublizierter Studien für Palbociclib, das sich in Kombination mit Letrozol bzw. Fulvestrant der jeweiligen Monosubstanz gegenüber in Puncto Effektivität als überlegen erwiesen hat (20, 21). Beide Varianten haben in den USA inzwischen Zulassungsrelevanz erlangt, was zu einer gewissen Verschiebung innerhalb des bestehenden Therapiealgorithmus beim HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs im metastasierten Stadium geführt hat. Dies gilt in besonderem Maße auch für prämenopausale Patientinnen, die in beiden Palbociclib-Studien eine Subgruppe darstellten (Abb. 2 und 3).

 
Abb. 2: Therapiealgorithmus nach adjuvanter Tamoxifentherapie.
Abb. 2: Therapiealgorithmus nach adjuvanter Tamoxifentherapie.
 
Abb. 3: Therapiealgorithmus nach adjuvanter AI-Therapie.
Abb. 3: Therapiealgorithmus nach adjuvanter AI-Therapie.


Ob Palbociclib in absehbarer Zeit auch Eingang in die deutsche Verordnungspraxis beim Brustkrebs finden wird, hängt u.a. von der Entscheidung der europäischen Zulassungsbehörde EMA ab, die noch im Laufe dieses Jahres erwartet wird.


Checkpoint-Inhibitoren

Einen gänzlich neuartigen Ansatz verfolgt aktuell die Immunonkologie. Während die bislang propagierten antiproliferativen Therapien den Tumor selbst attackieren, hat sie die Aktivierung der körpereigenen Immunantwort zum Ziel. Dies geschieht über die Blockade von T-Zell-assoziierten Rezeptoren bzw. deren Liganden (PD-1 bzw. PD-L1). Wie erste Ergebnisse sog. Basket-Studien zeigen, handelt es sich um ein breit anwendbares Wirkprinzip über viele Tumorentitäten hinweg. Bei Mammakarzinomen wurden bislang vor allem triple-negative Patientinnen eingeschlossen, wobei es sich jeweils um kleine Fallzahlen handelt. Inzwischen ist die auch beim TNBC erhöhte Mutationslast als prädiktiver Marker für das Ansprechen einer Immuntherapie über alle Entitäten hinweg allgemein akzeptiert. Unabhängig davon liegen auch bei anderen Subtypen erste Erfahrungen mit dem Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren vor. So wurde kürzlich eine Fallserie (n=25) bei hormonsensitivem HER2-negativen Mammakarzinom in San Antonio vorgestellt. 44% bzw. 20% der Patienten waren mit mehr als 5 bzw. 4 Regimen vorbehandelt. Noch ist es zu früh, um aus den präliminären Ergebnissen (14% OR, 23% SD) weitergehende Schlüsse ziehen zu können (23). Es bleiben die aktuell laufenden Bestätigungsstudien abzuwarten, die möglicherweise auch Aufschluss über weitere prädiktive Biomarker liefern. Denn nicht zuletzt im Hinblick auf die Kostenintensität und die potentiellen, wenn auch seltenen schweren Nebenwirkungen der neuen Immuntherapeutika wird einiges davon abhängen, inwieweit es gelingt, eine adäquate Patientenselektion vorzunehmen. In gewisser Weise hilfreich könnten dabei auch moderne diagnostische Techniken wie etwa Liquid Biopsy sein, um einfacher als bisher repräsentative Informationen über molekular biologische Charakteristika aus dem aktuellen Tumorstatus zu erhalten.



 
Joachim Bischoff PD Dr. med. Joachim Bischoff

Städtisches Klinikum Dessau
Frauenheilkunde
Auenweg 38
06847 Dessau-Roßlau

Tel.: 0340/5013 658
E-Mail: joachim.bischoff@klinikum-dessau.de











 
ABSTRACT

J. Bichoff, Städtisches Klinikum Dessau
 

Hormone-sensitive breast cancer represents a subtype with a favourable prognosis even in case of systemic spread, as the majority of patients show oligometastatic disease, located only in the skeletal system. Moreover, endocrine sensitivity offers a broad spectrum of well-tolerated treatment modalities. A significant number of targeted drugs inducing clinical relevant synergism with endocrine agents have been approved within the last few years. Reversing endocrine resistance based on the new principle of CDK-inhibition will further improve the therapeutic options for patients with hormon sensitive breast cancer. Recently, the FDA approved the first-in-class CDK 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozol for firstline treatment of HER2 negative, hormone-sensitive breast cancer. According to the data of another prospective trial palbociclib could become also available in combination with fulvestrant. With respect to these promising results the approval of this small molecule is expected in Europe within the next few months.
 

Keywords: hormone-sensitive, breast cancer, subtype, endocrine resistance, CDK-inhibition, palbociclib, letrozol, fulvestrant





Überwindung endokriner Resistenzen bei fortgeschrittenem Brustkrebs

 
Joachim Bischoff
Interview mit PD Dr. Joachim Bischoff, Dessau.

Nahezu alle Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, fortgeschrittenem Brustkrebs entwickeln im Therapieverlauf eine endokrine Resistenz. PD Dr. Joachim Bischoff, Klinikum Dessau, sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über neue Entwicklungen zur Überwindung dieser Resistenzen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Dr. Bischoff, welche neuen Ansätze gibt es zur Überwindung der endokrinen Therapieresistenz neben der Inhibition des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs?

Bischoff:
Einen extrem spannenden Ansatz zur Überwindung der endokrinen Resistenz bietet die Zellzyklusinhibition mit den CDK4/6-Inhibitoren. Die drei Favoriten derzeit sind Palbociclib, Abemaciclib und Ribociclib.

Die FDA hat Palbociclib in Kombination mit dem Aromatasehemmer Letrozol bereits vor 1 Jahr für die Erstlinientherapie zugelassen. D.h. diese Kombination wird in den USA bereits seit einem Jahr routinemäßig eingesetzt. Die Zulassung von Palbociclib ist auch bei der EMA beantragt. In der Zwischenzeit wurden aber die ebenfalls positiven Daten einer zweiten Studie mit Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant veröffentlicht, in die Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom aus verschiedenen Therapielinien eingeschlossen waren. In den USA gibt es auf Grundlage dieser Studie nun eine Zulassungserweiterung für Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant für Patientinnen in späteren Therapielinien, und wir dürfen darauf gespannt sein, wie die EMA-Zulassung ausfallen wird. Außerdem werden auf dem nächsten ASCO wohl auch noch die zusätzlichen Daten aus der Paloma-2-Studie vorgestellt werden.

Die Zyklininhibition spielt wahrscheinlich nicht ausschließlich für das endokrin responsible luminale Mammakarzinom eine Rolle. Interessanterweise ist Cyclin E ein entscheidender Zellzyklusregulator beim triple-negativen Mammakarzinom, der CDK1 und 2 aktiviert, gegen die es auch schon Inhibitoren gibt.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Entwicklungen gibt es bei den „triple-positiven“ Mammakarzinomen?

Bischoff:
Aus den Neoadjuvanzstudien wissen wir, dass endokrin responsible HER2-positive Mammakarzinome eine schlechtere Prognose haben als die HER2-positiven und Hormonrezeptor-negativen und die „triple-positiven“ Mammakarzinome werden zunehmend als eigene Entität akzeptiert.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenen (metastasierten) endokrin responsiblen HER2-positiven Mammakarzinomen ist eine Erstlinientherapie mit Trastuzumab plus Aromatasehemmer oder Lapatinib plus Aromatasehemmer schon länger zugelassen, wenn auch etwas umstritten wegen der Datenlage zum progressionsfreien Überleben, so dass meist upfront eine Chemotherapie in Kombination mit einer HER2-Blockade gegeben wird. Doch in dieser Hinsicht sind wir etwas entspannter geworden, denn es geht mit HER2-Blockade und endokriner Therapie upfront und einer Chemotherapie erst im nächsten Rezidiv kein Therapieerfolg verloren.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie grenzen sich mTOR- und CDK4/6-Inhibitoren voneinander ab?

Bischoff:
Das wird ein wichtiges Thema in der täglichen Praxis werden. Wenn die EMA-Zulassung für Palbociclib voliegt, gibt es zwei mögliche Varianten im Therapiealgorithmus: Erstlinientherapie mit Fulvestrant oder Letrozol und Palbociclib gefolgt von Everolimus und Exemestan oder vice versa. Antworten auf die spannende Frage, welche Reihenfolge besser ist, werden wir aus Vergleichsstudien wohl nicht erhalten. Doch es gibt drei Kriterien, die eine Wertungen erlauben. Erstens ist eine endokrine Vortherapie, wie sie vor dem Einsatz von Everolimus gefordert wird, bei Therapie mit Palbociclib nicht notwendige Voraussetzung. Zweitens bieten die spezifischen Nebenwirkungen ein Auswahlkriterium. Eine Hauptnebenwirkung von Everolimus ist die Stomatitis und unter Palbociclib ist die Hämatotoxizität zu nennen. Es sind unter dem CDK4/6-Inhibitor Grad-3-Neutropenien aufgetreten, jedoch keine febrilen Neutropenien. Ein drittes und sehr wichtiges Kriterium wird der Menopausenstatus sein. Für prämenopausale Patientinnen gibt es nur zu Palbociclib Daten – und dies mittlerweile aus zwei Studien, die sowohl prä- als auch postmenopausale Frauen einschlossen. Bei prämenopausalen Patientinnen wurde mit GnRH-Analoga kombiniert. Keine Daten für prämenopausale Patientinnen liegen jedoch für Everolimus und Exemestan vor.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Erfolgschancen räumen Sie der Immuntherapie ein?

Bischoff:
Auch die Immuntherapie wird nicht alle Probleme lösen, doch es gibt inzwischen auch hierzu mehrere Studien mit verschiedenen Substanzen. Erste Daten zum Mammakarzinom wurden letztes Jahr für Pembrolizumab aus den KEYNOTE-Basketstudien vorgestellt, und in San Antonio gab es erste Daten mit Atezolizumab und Avelumab.

Vom tumorbiologischen Gesichtspunkt her kommt die Immuntherapie am ehesten für das triple-negative Mammakarzinom in Frage. Diese Tumoren sind genomisch instabil und sie werden sehr schnell resistent gegen Therapien, weil sie sehr wandelbar sind. Durch die vielen Mutationen werden aber auch ständig neue Tumorantigene präsentiert und diese sind gute Angriffsziele für Immuntherapeutika. Deshalb sprechen auch z.B. Raucher mit Lungenkrebs besser auf eine Immuntherapie an, weil die Tumoren durch das Nikotin mehr Mutationen aufweisen.


JOURNAL ONKOLOGIE: In späteren Krankheitsstadien nimmt doch auch die Mutationslast zu – ist damit zu rechnen, dass Patienten in fortgeschrittenen Stadien auch besser auf die Immuntherapie ansprechen?

Bischoff:
Dieser Punkt wurde auch in San Antonio angesprochen. Deshalb darf man sich auch nicht nur auf das triple-negative Mammakarzinom konzentrieren, sondern muss sich das ganze Genom ansehen. Es gibt ja auch luminale Mammakarzinome, die sehr aggressiv werden können. Auch wenn Patienten z.B. zunächst nicht auf eine Immuntherapie angesprochen haben, können sie später, wenn die Mutationslast zugenommen hat, theoretisch von einer Immuntherapie noch profitieren. Wir müssten eigentlich jeden Tumor genomisch testen, um die Mutationslast relativ rasch bestimmen zu können. Technisch ist das mit Next Generation Sequencing (NGS) möglich. Die Verarbeitung der Datenflut ist natürlich sehr anspruchsvoll. Doch ich bin überzeugt, dass in Zukunft nach jedem Therapieschritt eine NGS-Analyse durchgeführt wird. Im Moment kann man bei der Immuntherapie – und das über mehrere Tumorentitäten hinweg – mit einer Ansprechrate von etwa 20% rechnen. Das heißt im Umkehrschluss, dass rund 80% nicht von der Immuntherapie profitieren. Doch wenn die Patienten ansprechen, dann ist das Ansprechen hervorragend und langfristig. Erste Studien laufen auch schon zur Kombination von Immuntherapie und Strahlentherapie oder Chemotherapie. Inzwischen wissen wir, dass die Chemotherapie auch T-Zellen aktivieren kann und dass durch Bestrahlung Neoantigene entstehen, so dass mit Synergismen zu rechnen ist.

Vielen Dank für das Gespräch!
Literatur:
(1) André F et al. Curr Med Res Opin 2014;30(6):1007-16.
(2) Beck JT et al. Breast Cancer Res Treat 2014;143:459-67.
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(23) Rugo HS et al. SABCS 2015 (#S5-07).
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