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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. März 2016

Medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen und metastasierten Zervixkarzinoms

P. Mallmann, Universitätsklinikum Köln.

Es gibt derzeit drei Indikationen für eine medikamentöse Systemtherapie bei Patientinnen mit Zervixkarzinom. Dies ist zum Einen die Radiochemotherapie, die in Form einer Bestrahlung mit gleichzeitiger Gabe von Cisplatin durchgeführt werden sollte. Die zweite Option ist eine neoadjuvante Chemotherapie. Diese ist indiziert, wenn im Rahmen der präoperativen Diagnostik bereits Risikofaktoren dokumentiert wurden, die die Notwendigkeit einer postoperativen Radiochemotherapie definieren. Durch eine neoadjuvante Chemotherapie wird die Operabilität verbessert, die Wahrscheinlichkeit einer notwendigen postoperativen Radiochemotherapie reduziert und in Untergruppen eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens erzielt. Die dritte Indikation einer medikamentösen Therapie ist eine adjuvante Chemotherapie, nach der vorliegenden Datenlage führt diese zu keiner Verbesserung des Gesamtüberlebens und wird daher nicht empfohlen. Bei metastasierter Erkrankung oder Lokalrezidiven, die nicht lokal behandelt werden können, besteht die Option einer kombinierten Chemotherapie mit Cisplatin und Paclitaxel bzw. Topotecan, ggf. in Kombination mit Bevacizumab.

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Nach der derzeit gültigen S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom (AWMF-Registernummer 032/033OL) gibt es drei Indikationen für eine medikamentöse Systemtherapie bei Patientinnen mit Zervixkarzinom.


Radiochemotherapie

Eine Bestrahlung bei Patientinnen mit Zervixkarzinom sollte nach den aktuellen Leitlinien in Form einer Radiochemotherapie mit gleichzeitiger Gabe von Cisplatin erfolgen. Cisplatin wird bei diesem Konzept als Radiosensitizer eingesetzt und in Kombination mit einer perkutanen Strahlentherapie oder einer Brachytherapie. Es liegen drei systematische Reviewarbeiten vor (1-3), in denen dokumentiert wurde, dass eine primäre kombinierte Radiochemotherapie das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben signifikant im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie verbessert. Auch bezüglich einer adjuvanten Radiochemotherapie konnte in einer weiteren Meta-Analyse gezeigt werden, dass eine zusätzliche platinhaltige Chemotherapie das Todesfallrisiko reduziert und das progressionsfreie Intervall signifikant verlängert. Auch eine Reduktion des Lokalrezidivrisikos konnte damit erreicht werden. Die simultane Chemotherapie erfolgt mit Cisplatin, üblicherweise mindestens 5 Gaben von je 40 mg/m² Tag 1, 8, 15, 22 und 29 der Bestrahlung. Falls eine Kontraindikation gegen den Einsatz von Cisplatin besteht, kann auch Carboplatin gegeben werden. Durch eine Kombinationschemotherapie können die Effekte nicht weiter verbessert werden.


Neoadjuvante Chemotherapie

Nach dem Prinzip der unimodalen Therapie sollte in allen Fällen, bei denen im Rahmen der Primärdiagnostik Faktoren dokumentiert wurden, die die Notwendigkeit einer adjuvanten Radiochemotherapie definieren, auf die Operation verzichtet und eine primäre Radiochemotherapie durchgeführt werden. Eine Alternative zu diesem Vorgehen stellt die Durchführung eines neoadjuvanten Chemotherapiekonzeptes dar. Somit ist prinzipiell eine neoadjuvante Chemotherapie als Therapieoption zu diskutieren, wenn im Rahmen der präoperativen Diagnostik bereits Risikofaktoren festgestellt wurden, die die Notwendigkeit einer post-operativen Radiochemotherapie definieren. Dies betrifft die folgenden Fälle:

1. Tumorgröße von > 4 cm
2. bildgebender Verdacht auf Befall von Lymphknoten
3. Vorliegen von mindestens drei histopathologisch definierten Risikofaktoren wie G3, L1, V1, ausgedehnte Stromainvasion

Es liegen bzgl. der neoadjuvanten Chemotherapie mehrere Cochrane-Analysen vor. Diese Analysen kommen zu dem Ergebnis, dass eine neoadjuvante Chemotherapie, sofern sie dosisintensiviert und intervallverkürzt durchgeführt wird, d.h. mit einer Dosierung von Cisplatin von > 25 mg/m² pro Woche und einem Intervall von weniger als 14 Tagen, zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,75) und des Gesamtüberlebens (HR 0,77) führt. Durch eine neoadjuvante Chemotherapie kann die Operabilität verbessert werden, da die Tumorgröße reduziert wird. Es wird die Inzidenz positiver Lymphknoten und einer parametranen Infiltration reduziert, so dass durch eine neoadjuvante Therapie die Wahrscheinlichkeit, dass postoperativ eine adjuvante Radiochemotherapie erforderlich ist, signifikant reduziert wird (OR 0,57). Das Problem der Cochrane-Analyse ist jedoch die schlechte Qualität der ihr zugrundeliegenden Studien. Geringe Patientenzahlen und zum Teil unterschiedliche Chemotherapie-Regime schränken die Aussagekraft dieser Analyse ein. In einer neueren Meta-Analyse aus dem Jahr 2013 (4) konnten die positiven Effekte bzgl. der Verbesserung der Operabilität, der Resektion des Lymphknotenbefalls und der Parametrieninfiltration bestätigt, jedoch keine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens festgestellt werden. Daher ist die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie weiterhin kein Standard, sondern sollte individuell mit der Patientin zu den potentiellen Vorteilen und Risiken diskutiert werden.

Wichtig ist, dass im Verlauf der neo-adjuvanten Chemotherapie der Therapieerfolg bildgebend dokumentiert wird. Unklar ist, in welchen Resektionsgrenzen nach Durchführung einer neo-adjuvanten Chemotherapie operiert werden soll, allgemein üblich ist, dass in den Resektionsgrenzen vor Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie operiert wird. Unklar ist auch weiterhin, welche therapeutische Konsequenz aus dem postoperativen Nachweis tumorbefallener Lymphknoten gezogen wird. Allgemein üblich ist hierbei eine ergänzende Bestrahlung, ggf. auch in Form einer Radiochemotherapie durchzuführen.


Adjuvante Chemotherapie

Die Datenlage zur Durchführung einer alleinigen adjuvanten Chemotherapie nach Operation oder nach Bestrahlung bzw. Radiochemotherapie ist außerordentlich schwach. Es liegen Studien vor, in denen eine Indikation zur adjuvanten Chemotherapie bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren wie L1, V1, tiefe Stromainfiltration, R1-Resektion oder Tumorgröße über 4 cm gestellt wurde. Nach dieser schwachen Datenlage führt eine adjuvante Chemotherapie nach Operation oder Radiochemotherapie zu keiner signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens und kann daher nicht empfohlen werden (5).


Chemotherapie bei Lokalrezidiv und Metastasierung

Bei Auftreten eines Lokalrezidivs sollte zunächst im Rahmen einer bildgebenden Diagnostik eine Fernmetastasierung ausgeschlossen werden, weiterhin soll die Operabilität bildgebend überprüft werden. Besteht die Option einer Komplettresektion des Rezidivs, sollte diese operativ versucht werden. Alternativ besteht hier die Option einer Radiochemotherapie, sofern sie nicht bereits im Rahmen der adjuvanten Therapie erfolgte. Bei bereits erfolgter Bestrahlung und fehlender Operabilität besteht die Möglichkeit einer palliativen Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel in Kombination mit Bevacizumab analog zum Protokoll der GOG 240 Studie (6). Hierdurch konnte auch bei bereits bestrahlten Patienten ein Ansprechen und ein positiver Effekt auf den klinischen Erkrankungsverlauf dokumentiert werden.

Eine analoge Vorgehensweise wird auch bei der Therapie von Metastasen empfohlen. Bei isolierten Metastasen sollte die Option einer operativen Resektion, einer interventionellen Therapie oder einer lokoregionären Strahlentherapie diskutiert werden. Bei einer lokal nicht zu therapierenden Metastasierung oder einer ausgedehnten Organmetastasierung besteht hier nur die Möglichkeit einer palliativen Chemotherapie. Diese besteht in der Kombination Cisplatin plus Paclitaxel bzw. Cisplatin plus Topotecan oder auch analog zu dem GOG 240 Protokoll in Kombination mit Bevacizumab. Durch eine Chemotherapie kann eine geringfügige Verlängerung des Gesamtüberlebens erreicht werden, insgesamt ist das Ansprechen auf eine Chemotherapie beim rezidivierenden Zervixkarzinom deutlich geringer als bei anderen Tumorentitäten.
 

Prof. Dr. med. Peter Mallmann

Prof. Dr. med. Peter Mallmann

Direktor der Klinik und Poliklinik
für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe Köln
Universitätsklinikum Köln (AöR)
Kerpener Str. 34
50931 Köln

Tel.: 0221/478-4940
Fax: 0221/478-4929
E-Mail: Peter.Mallmann@uk-koeln.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



P. Mallmann, Universitätsklinikum Köln

There are three indications for a chemotherapy in patients with cervical cancer. First a radiochemotherapy, where radiotherapy should be combined with the simultaneous application of cisplatin. The second option is a neoadjuvant chemotherapy. This is indicated in cases, where preoperative risk factors can be documented, which indicate a postoperative adjuvant radiochemotherapy. By using a neoadjuvant chemotherapy the operability can be improved, the probability that postoperatively an adjuvant radiochemotherapy is indicated will be reduced and in certain subgroups the progression-free and overall survival can be improved. The third indication is an adjuvant chemotherapy. In previous studies an adjuvant chemotherapy would not improve the overall survival and therefore cannot be recommended. In recurrent or disseminated diseases, which cannot be treated locally, a combined chemotherapy with cisplatin and paclitaxel and respectively topotecan in combination with bevacizumab can be offered.



Keywords: chemotherapy, cervical cancer, neoadjuvant, operability

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Green J, Kirwan J, Tierney J et al. Concomitant chemotherapy and radiation therapy for cancer of the uterine cervix. Cochrane Database Syst Rev, 2005 (3): CD002225.
(2) Wang N, Guan Q-L, Wang K et al. Radiochemotherapy versus radiotherapy in locally advanced cervical cancer: a meta-analysis (Structured abstract). Archives of Gynecology and Obstetrics 2011;283:103-108.
(3) Lukka H, Hirte H, Fyles A et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer – a meta-analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2002;14(3):203-12.
(4) Kim HS, Sardi JE, Katsumata N et al. Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage Ib1 to IIA cervical cancer: an international collaborative meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2013;39(2):115-24.
(5) Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E et al. Effects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer: systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 2007;33(1):24-38.
(6) Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 2014;370(8):734-43.

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