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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. April 2015

Mathematisches Modell zur Vorhersage des Behandlungsergebnisses bei der CML

Interview mit Prof. Dr. Ingo Röder, Dresden.

Basierend auf einem mathematischen Modell, das die chronische myeloische Leukämie (CML) als eine klonale Kompetition zwischen normalen und leukämischen hämatopoetischen Stammzellen beschreibt, schlägt die Arbeitsgruppe von Prof. Ingo Röder am Institut für Medizinische Informatik und Biometrie der TU Dresden weitere Optimierungen der CML-Therapie vor. Auf dem ASH stellten sie auf einem Poster eine Methode vor, welche, basierend auf einem Einzelzell-basierten mathematischen Modell, künftig auch zur Optimierung von CML-spezifischen Therapiestrategien z.B. im Hinblick auf Tyrosinkinase(TKI)-freie Zeiten herangezogen werden könnte.

 

Journal Onkologie: Herr Prof. Röder, wie ist dieses Projekt entstanden, was waren die Anfänge?

Röder:
Mit dem Thema der Modellierung von hämatopoetischen Stammzellen beschäftige ich mich seit meiner Doktorarbeit - damals aber noch nicht mit leukämischen, sondern mit gesunden Stammzellen. Entgegen der früheren Annahme, dass die Entwicklung hämatopoetischer Stammzellen einem strikten, zellintrinsischen Programm folgt, entwickelte ich ein dynamisches Modell der Stammzellorganisation, welches auf Prinzipen der Selbstorganisation beruht (1). Damit konnten wir unter anderem verschiedene Phänomene der klonalen Kompetition - d.h. den Kampf verschiedener Zellen um gemeinsame Ressourcen - beschreiben. Da auch bei der Leukämie zwei verschiedene Zelltypen in einem Organismus - nämlich gesunde und kranke Zellen - miteinander im "Wettbewerb" stehen, lag es nahe, dieses Modell auch in diesem Bereich zur Anwendung zu bringen.

Journal Onkologie: Wie ging die Entwicklung weiter?

Röder:
Wir wählten die chronische myeloische Leukämie (CML) als Modellkrankheit aus, da hier mit dem BCR-ABL-Fusionsprotein ein Marker für die malignen Zellen bekannt und quantifizierbar ist. Somit bietet sich bei dieser Krankheit die Möglichkeit, Vorhersagen aus dem mathematischen Modell quantitativ mit dem Krankheitsverlauf zu vergleichen.

Im Jahr 2006 beschrieben wir erstmals in einer Veröffentlichung die Anwendung des oben beschriebenen Modells für die CML (2). Wir konnten zeigen, dass das Modell in der Lage ist, den mittleren Krankheitsverlauf innerhalb von Kohorten klinischer Studien - sprich den Krankheitsverlauf eines "typischen" CML-Patienten - korrekt zu beschreiben. Auch waren wir in der Lage, durch Parametermodulation die beobachtete Heterogenität innerhalb der Patientenkohorte abzubilden. 2008 begannen wir damit, das Modell im Rahmen des vom BMBF geförderten Projekts "HaematoSYS" weiter zu verfeinern. Unser Ziel war es, auch für individuelle Patienten eine Modell-Vorhersage treffen zu können. Das dies in der Tat möglich ist, konnten wir im Jahr 2013 zeigen (3).

Die Aufgabe des am 01.03.2015 gestarteten "HaematoOPT"-Projektes* besteht zum einen darin, das derzeit existierende Modell zu validieren, d.h. zu testen, ob die individuellen Vorhersagen für die einzelnen Patienten einer prospektiven Überprüfung standhalten. Erste klinische Studien laufen bereits mit einer Begleitung dieses Modells. Konkret heißt dies, dass hierbei aufgrund von Studiendaten zum Therapieverlauf individueller Patienten Modell-Vorhersagen getroffen werden, die dann im weiteren Verlauf der Studie mit den nachfolgend gemessenen Verlaufsdaten verglichen und somit auf ihre Korrektheit überprüft werden können. Diese Vorhersagen betreffen auch das Rückfallrisiko bei Therapieunterbrechung bzw. -stopp. Die Validierung wird aber noch einige Jahre in Anspruch nehmen.

*Um den konkreten Nutzen systembiologischer Verfahren in der Medizin, speziell bei der Patienten-individualisierten Anwendung und Optimierung therapeutischer Verfahren, zu belegen, initiierte das Bundesministerium für Bildung und Forschung das Förderprogramm "Demonstratoren zur Individualisierten Medizin" im Rahmen des Forschungs- und Förderkonzeptes "e:Med - Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin". Hierbei wurden aus einer Vielzahl von Bewerbungen deutschlandweit 8 Pilotprojekte ausgewählt. Zu diesen zählt auch das von Prof. Ingo Röder (Institut für Medizinische Informatik und Biometrie (IMB), Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, TU Dresden) koordinierte Verbundprojekt "Modell-basierte Optimierung und Individualisierung von Behandlungsstrategien in der Hämatologie" (HaematoOPT).

Journal Onkologie: Um welche Studien handelt es sich?

Röder:
Im Rahmen des "Haemato-OPT"-Projektes bzw. begleitender Projekte werden verschiedene Studiendaten analysiert, u.a. zählen dazu Daten aus der ENEST1st, der TIGER-Studie, der DECLINE/DECLINE-Plus-Studie oder der DASISION-Studie. Weiterhin ist angedacht, auch Daten aus der CML-Stopp-Studie EUROSKI (EUROpe Stop tKI), in die Modellvalidierung einzubeziehen. Hierzu laufen derzeit Absprachen mit den verantwortlichen Studienleitern.

Neben der Modell-Validierung ist es das Hauptanliegen des "HaematoOPT"-Projekts, die existierenden mathematischen Modelle so aufzubereiten, dass sie praxistauglich werden. Gemeinsam mit Systembiologen der Universität Leipzig (Profs. Löffler und Scholz) sowie mit Klinikern und Biologen aus Dresden (Profs. Bornhäuser und Thiede), Jena (Profs. Hochhaus und Rudolph) und Köln (Prof. Benzing) werden wir in Dresden (Prof. Röder, Dr. Glauche) in den nächsten 3 Jahren verschiedene Modelle zur Beschreibung von Prozessen der Blutbildung so erweitern und modifizieren, dass sie auch für den praktischen Einsatz in der Klinik geeignet sind.

Journal Onkologie: Anhand welcher Parameter sagt das mathematische Modell voraus, wann eine TKI-Therapie abgesetzt werden kann?

Röder:
Die Effektivität der Therapie hat viel mit der Zellzyklusaktivität der Stammzellen im Knochenmark zu tun. Sowohl normale als auch leukämische Stammzellen sind nicht ständig in einem proliferierenden Zustand zu finden. Von Zeit zu Zeit gehen sie in einen "Schlafzustand", die sog. Dormancy, über. In dieser Phase können sie von den TKI nicht angegriffen werden. Diese unterschiedliche Effektivität der TKI-Wirkung ist konsistent mit der Beobachtung, dass die TKI-Therapie bei den meisten Patienten zu einer zweiphasigen Abnahme der BCR-ABL-Transkriptmengen führt. Diese ist durch einen anfangs steilen Abfall der BCR-ABL-Transkripte im Blut der Patienten gekennzeichnet, dem zumeist ein zweiter, flacherer Abfall folgt. Eine plausible Erklärung für den ersten, steilen Abfall ist die schnelle Beseitigung von teilungsaktiven BCR-ABL-positiven leukämischen Zellen. Der zweite langsamere Rückgang basiert wahrscheinlich auf dem langsameren Absterben der verbliebenen, weniger teilungsaktiven Leukämiestammzellen. Um die Effektivität der Therapie hinsichtlich dieser residualen Leukämiestammzellen abschätzen zu können, brauchen wir eine Information über den zweiten, sekundären Abfall, welcher bei verschiedenen Patienten aber zu unterschiedlichen Zeitpunkten beginnt. Ein sehr flacher sekundärer Kurvenverlauf weist darauf hin, dass die Therapie unter Umständen später weniger effizient ist. Die uns vorliegenden Daten zeigen aber auch, dass es Patienten gibt, die trotz eines initial weniger effektiven Ansprechens dennoch auf lange Sicht eine gute Prognose haben können. Eine wichtige Aufgabe des mathematischen Modells ist es, diese unterschiedlichen Patienten zu charakterisieren, um die Patienten identifizieren zu können, für die ein sicheres Absetzen in Frage kommt.

In den derzeit laufenden Stopp-Studien werden die Patienten zumeist nach Erreichen einer nicht mehr dedektierbaren minimalen Resterkrankung noch 2 Jahre weiterbehandelt, bevor die TKI-Behandlung gestoppt wird. Wir gehen davon aus, dass es mit dem mathematischen Modell möglich ist, individuell voraussagen zu können, welches der für den jeweiligen Patienten optimale Zeitpunkt ist, um die Therapie abzusetzen. Derzeitige Resultate gehen davon aus, dass für viele Patienten mehr als 2 Jahre Behandlung nach Erreichen der BCR-ABL-Negativität nötig wären. Andererseits gibt es auch Patienten, für die kürzere Behandlungszeiten als ausreichend vorhergesagt werden. Das Erreichen niedriger/nicht-detektierbarer BCR-ABL-Werte ist nach wie vor ein wichtiges Merkmal für die Effektivität der Therapie. Allerdings ist aus unserer Sicht zusätzlich die Geschwindigkeit des Abfalles ein entscheidender Faktor bei der Bestimmung optimaler Therapie-Absetz-Strategien.

Journal Onkologie: Ihr mathematisches Modell liefert auch einen Vorschlag für die Wirkungssteigerung einer TKI-Therapie. Wie sieht dieser aus?

Röder:
Eine Möglichkeit zur Wirkungssteigerung der Behandlung ist die Kombination der TKI-Therapie mit einem den Zellzyklus stimulierenden Medikament (4). Die Idee der Kombinationstherapie basiert auf der Annahme, dass die leukämischen Stammzellen durch die Aktivierung ihres Zellzyklus stärker auf die zytotoxische Wirkung der TKI ansprechen und somit zu einer schnelleren Reduzierung des verbliebenen leukämischen Klons führen. Marieke Essers und Andreas Trumpp aus Heidelberg beschrieben eine solche Zellzyklus-aktivierende Wirkung von IFN-alpha, die sich direkt auf die hämatopoetischen Stammzellen von Mäusen auswirkt (5).

Unser Modell deutet darauf hin, dass eine erfolgreiche Kombinationstherapie für CML-Patienten die parallele Verabreichung von TKI und IFN-alpha in sich überschneidenden Zeitintervallen erfordert, und dass eine IFN-alpha-Initialtherapie mit dem TKI eine Verbesserung bringen könnte. Dieser Ansatz wird in Studien derzeit nicht geprüft.

Es gibt natürlich auch Risiken durch eine solche Kombination. Zum Beispiel ist es möglich, dass der Effekt der Zellzyklusstimulation der leukämischen Zellen stärker ist als die zytotoxische Wirkung der TKI-Therapie. Unsere Modellrechnungen zeigen, dass dieser potentiell gefährliche Effekt dadurch minimiert werden kann, dass eine Zellzyklus-stimulierende Substanz nicht kontinuierlich, sondern gepulst, d.h. mit Unterbrechungen gegeben wird. Essentiell dabei ist aber trotzdem, dass eine simultane Wirkung von TKI und den Zellzyklus-stimulierenden Substanzen stattfindet.

Journal Onkologie: Wie würde sich die Kombinationstherapie mit einem TKI und IFN-alpha im Kurvenverlauf abbilden?

Röder:
Unter bestimmten Umständen wäre durch die Aktivierung der leukämischen Zellen im peripheren Blut zunächst ein Anstieg der BCR-ABL-Transkripte zu beobachten. Innerhalb der Stammzellen müsste unmittelbar eine Verbesserung zu sehen sein. Ich möchte aber deutlich anmerken, dass sich unsere Schlüsse hinsichtlich der Stammzell-aktivierenden Wirkung von IFN-alpha derzeit ausschließlich auf tierexperimentelle Arbeiten stützen.

Dennoch, wenn man einen noch effektiveren Therapieverlauf anstrebt (d.h. Erreichen einer "operational cure" nicht erst nach 6 oder gar 10, sondern schon nach 2 bis 4 Jahren Therapie), dann sollte auch aus klinischer Sicht über solche Kombinationen nachgedacht werden. In unserer Arbeitsgruppe gehen wir davon aus, dass es prinzipiell möglich sein sollte, durch die Kombination von TKI mit Zellzyklus-stimulierenden Substanzen eine Therapieverbesserung zu erreichen.

Angewendet auf die Firstline-Therapie mit Dasatinib bei Patienten aus der DASISION-Studie war die mediane Verlaufsdynamik der BCR-ABLIS-Reduktion im Vergleich zu Imatinib signifikant steiler, welche in einer frühzeitigeren und tiefen molekularen Remission am Ende der frühen Ansprechphase resultierte. Diese unterschiedliche Dynamik der beiden Substanzen Dasatinib und Imatinib konnte auch in der Modellierung der Patientendaten gezeigt werden. Dies - zusammen mit der Beobachtung, dass in der Langzeitkinetik (zweite Phase) kein signifikanter Unterschied bestand - weist auf einen stärkeren zytotoxischen Effekt von Dasatinib auf die proliferierenden leukämischen Zellen im Vergleich zu Imatinib hin (6).

 Journal Onkologie: Kann man dieses Modell auch bei anderen Krankheiten einsetzen?

Röder:
Ich bin davon überzeugt, dass mathematische Modelle bei einer Vielzahl von Erkrankungen sinnvoll eingesetzt werden können. Deshalb haben wir im Rahmen des "HaematoOPT"-Projektes auch vorgeschlagen, ein ähnliches Modell für die akute myeloische Leukämie (AML) zu entwickeln. Da stehen wir aber noch ganz am Anfang. Aufgrund der Heterogenität der Krankheit wird diese Aufgabe komplizierter als bei der CML.

Darüberhinaus wenden wir im "HaematoOPT"-Projekt mathematische Modelle nicht nur auf CML und AML an, sondern auch im Kontext allgemeiner (Hochdosis-)Chemotherapien.

Wichtig für die Anwendung von dynamischen Modellen ist die Verfügbarkeit quantifizierbarer Daten aus Verlaufsuntersuchungen. In dieser Hinsicht bieten hämatologische Erkrankungen einen Vorteil. Dort ist es relativ einfach, Blutwerte über einen Zeitverlauf zu erheben. Die CML ist eine Modellerkrankung für eine "gezielte Krebstherapie" ("targeted therapy") und vielleicht jetzt auch für die Anwendung systembiologischer Modelle.

Vielen Dank für das Gespräch!


Literaturhinweise:
(1) Roeder I et al. M. Exp Hematol 2002; 30(8): 853-61.
(2) Roeder I et al. Nat Med 2006;12(10):1181-4.
(3) Horn M et al. Blood 2013; 121:378-84.
(4) Glauche I et al. Br J Cancer 2012; 106:1742-52.
(5) Essers MA et al. Nature 2009; 458(7240):904-8.
(6) Glauche I et al. ASH-Jahrestagung, 6.-9. Dezember 2014, San Francisco, Poster 4562.

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