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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2016

Mantelzell-Lymphom: Lenalidomid als neue Therapieoption im Rezidiv

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) gehört zur Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome und ist mit 1-2/100.00 Neuerkrankungen pro Jahr eine seltene Erkrankung. Die Behandlung richtet sich nach klinischem Verlauf, Symptomen, Alter und Leistungszustand des Patienten. Für die Therapie des rezidivierten oder refraktären MCL (rrMCL) ist Lenalidomid (Revlimid®) seit Juli 2016 in der EU zugelassen und bietet damit eine neue Option. In der Studie SPRINT verbesserte sich mit der immunmodulierenden Substanz signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu einer anderen, vom Prüfarzt gewählten Therapie.
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Fachinformation
 

In Deutschland wurde das MCL ursprünglich zu den niedrig malignen Lymphomen gerechnet, in den USA zu den hoch malignen. „Die Wahrheit liegt in der Mitte“, sagte Prof. Dr. Martin Dreyling, München. Es gibt indolente MCL, die sich in ihrem Verlauf wie niedrig maligne Lymphome verhalten. Am häufigsten mit ca. 80% ist das „klassische“ MCL, das im Mittel innerhalb von 2 Jahren rezidiviert und einen komplexen Karyotyp aufweist. In etwa 5% liegt bei Diagnosestellung schon ein transformiertes MCL vor, das durch sehr viele sekundäre genetische Veränderungen und eine hohe Proliferationsrate gekennzeichnet ist. Insbesondere Mutationen in p16 und p53 spielen hier eine Rolle, erklärte Dreyling.
 
Beim MCL kommt es zur klonalen Vermehrung unreifer B-Lymphozyten, die aus der Mantelzone (Cortex) der Lymphknoten stammen. Sie breiten sich im Lymphsystem und sehr häufig im Knochenmark aus, können aber auch den Magen-Darm-Trakt infiltrieren und ins periphere Blut auswandern. Da die Symptome eines MCL unspezifisch sind, wird die Erkrankung bei etwa drei Viertel der Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium III oder IV diagnostiziert. Die Diagnose wird anhand der Morphologie gestellt – etwa 80% der Tumoren sind durch kleine bis mittelgroße B-Zellen mit irregulär gekerbten Zellkernen erkennbar. Für die endgültige Diagnose sind der Nachweis einer t(11;14)-Translokation mittels FISH und/oder der immunhistochemische Nachweis des spezifischen Markers Cyclin-D1 notwendig.
 
Für die Beurteilung der Prognose bzw. des Risikos der Patienten wurde der MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) entwickelt, in den das Alter des Patienten, der ECOG-Status, der LDH(Laktatdehydrogenase)-Wert und die Leukozytenzahl eingehen. Der kombinierte MIPI (MIPI-c) enthält auch den prognostisch wichtigen Proliferationsmarker Ki-67.
 
Strategien in der Primärtherapie
 
Bei Patienten mit indolenten MCL wird eine Watch-and-Wait-Strategie verfolgt, so Dreyling. Für die wenigen Patienten, die in frühen Stadien diagnostiziert werden, und die eine geringe Tumorlast aufweisen, empfehlen die aktuellen ESMO-Leitlinien eine verkürzte Induktions-Chemotherapie und eine anschließende konsolidierende Radiotherapie. Patienten mit hoher Tumorlast sollten so behandelt werden wie Patienten in fortgeschrittenen Stadien.
 
Die Erstlinientherapie der Patienten in fortgeschrittenen Stadien orientiert sich an biologischem Alter und Allgemeinzustand (Abb. 1). Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab kann das progressionsfreie Intervall verlängern.
 

Abb. 1: Therapieoptionen in fortgeschrittenen Stadien richten sich nach Alter und Allgemeinzustand der Patienten (mod. nach (4)).
Abb. 1: Therapieoptionen in fortgeschrittenen Stadien richten sich nach Alter und Allgemeinzustand der Patienten (mod. nach (4)).


Optionen in der Rezidivtherapie
 
Im Falle eines Rezidivs wird die Erkrankung aggressiver. Mit molekularen Substanzen können Dreyling zufolge in dieser Situation bessere Erfolge erzielt werden als mit Chemotherapie, da das Mantelzell-Lymphom auf zielgerichtete Therapien oft sogar noch besser anspricht als das Follikuläre Lymphom. Da trotz des komplexen Karyotyps der B-Zell-Rezeptor-Signalweg noch sehr empfindlich reagiert, kommen als Optionen der PI3K-Inhibitor Idelalisib, der Bruton-Kinase-Inhibitor Ibrutinib, der mTOR-Inhibitor Temsirolimus sowie Bortezomib und Lenalidomid in Frage.
 
Temsirolimus und Bortezomib, welches in der EU zur Erstlinientherapie, aber nicht zur Rezidivtherapie des MCL zugelassen ist, sind als Monotherapie zu schwach, sagte Dreyling, es würden kaum komplette Remissionen damit erreicht. Idelalisib, das nicht für die Therapie des MCL zugelassen ist, würde nur kurze Zeit wirken, ca. 3-5 Monate. Ibrutinib hätte zwar eine längere Wirkdauer, erhöhe allerdings das Blutungsrisiko und ist bei antikoagulierten Patienten kontraindiziert. Bei Patienten mit einer kardialen Erkrankung könne es Vorhofflimmern verursachen. Auch seien die Rezidive nach einer Ibrutinib-Therapie sehr aggressiv, so Dreyling.
 
SPRINT-Studie
 
Die immunmodulierende Substanz Lenalidomid ist seit Juli 2016 in der EU für die Therapie erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL (rrMCL) verfügbar. Die Zulassung beruht auf der multizentrischen, offenen Phase-II-Studie MCL-002 (SPRINT), die 254 Patienten mit rrMCL einschloss (1). Darunter waren auch „medical non fit“ Patienten, betonte Dreyling. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und entweder mit 25 mg Lenalidomid (d1-21 q28) behandelt oder sie erhielten eine vom Prüfarzt gewählte Therapie. Diese bestand aus Chlorambucil oder Rituximab (gegeben bis zur Progression oder nicht mehr tolerierbarer Toxizität) oder Cytarabin, Fludarabin oder Gemcitabin für £ 6 Zyklen.
 
Die Behandlung mit Lenalidomid verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) gegenüber dem Vergleichsarm um 3,5 Monate (8,7 vs. 5,2 Monate; HR=0,61; p=0,004) (Abb. 2). Die Gesamtansprechrate lag bei 40% mit Lenalidomid vs. 11% (p<0,001) im Vergleichsarm. Das Gesamtüberleben war nicht signifikant verlängert, es zeigte sich aber ein deutlicher Trend zugunsten von Lenalidomid (27,9 vs. 21.2 Monate; p=0,45). Relevante Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 waren Neutropenie (44%), Thrombozytopenie (18%), Anämie und Leukopenie (jeweils 8%).
 
Abb. 2: Lenalidomid verlängert das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber dem Vergleichsarm um 3,5 Monate (mod. nach (1)). IC=Investigator‘s choice
Abb. 2: Lenalidomid verlängert das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber dem Vergleichsarm um 3,5 Monate (mod. nach (1)). IC=Investigator‘s choice


Dreyling machte auf den steilen Abfall beider Überlebenskurven zu Beginn aufmerksam. Eine Erklärung dafür könnte sein, dass für Patienten mit einer aggressiven MCL eine Monotherapie nicht ausreichend ist, und dass vor allem die Patienten profitieren, die Lenalidomid länger erhalten können. Dies schließt ältere Patienten ein sowie Patienten, die sich für eine aggressive Therapie nicht qualifizieren. Studien von Wang et al. (2) und Ruan et al. (3) weisen darauf hin, dass sich das PFS durch die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab (R2) weiter verbessern lässt. Die Überlebenskurven fallen zu Beginn weniger steil ab. In der Studie von Ruan et al. (3), in der R2 in der Primärtherapie eingesetzt wurde, waren 80% der Patienten nach 2 Jahren progressionsfrei und dies ohne eine Chemotherapie. Die Phase-III-Studie MCL R2 elderly des European MCL Network, in die 600 Patienten eingeschlossen werden sollen, vergleicht nun eine Erstlinientherapie aus 8x R-CHOP mit 6-R-CHOP/Ara-C und randomisiert Patienten mit einer partiellen oder kompletten Remission anschließend zu Rituximab-Erhaltungstherapie oder Rituximab-Erhaltung plus Lenalidomid (15 mg tägl. d1-21 q28) über 2 Jahre. Etwa 40 Zentren in Deutschland sind aktiviert und über 200 Patienten mittlerweile eingeschlossen.
as
Meet-the-Expert „Hintergründe zum Mantelzell-Lymphom und neue Wege in der Therapie durch Lenalidomid“, 26.09.2016, Planegg/Martinsried; Veranstalter: Celgene GmbH
Literatur:
1. Trneny M et al. Lancet Oncol 2016; 17(3): 319-31.
2. Wang et al. Lancet Oncol 2012; 13(7):716-23.
3. Ruan et al. N Engl J Med 2016; 373:1835-44.
4. Dreyling M. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2014;34:191-98.
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