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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. April 2011

Mammakarzinom: Optimierung der HER2-Rezeptorstatusbestimmung

Interview mit Prof. Dr. Wolfgang Janni, Frauenklinik Düsseldorf

Beim HER2-Rezeptor, anhand dessen entschieden wird, ob eine Nachbehandlung mit Trastuzumab sinnvoll ist, wird ein 4-stufiger Score angewandt, der sich nach der immunhistochemischen Färbeintensität richtet. Lassen sich keine Zellen anfärben, ist das Ergebnis negativ (Score 0). Auch der Score 1+ gilt als negativ, d.h. eine Behandlung mit Trastuzumab hätte keinen Effekt auf den Tumor. Bei einer mittleren Färbeintensität (Score 2) wird der Tumor mit dem FISH-Test nachuntersucht. In Abhängigkeit davon, ob auf Genebene eine vermehrte Expression des entsprechenden Gen-Abschnitts auf Chromosom 17 vorliegt, wird entschieden, ob es sich um einen HER2-positiven Brustkrebs handelt oder nicht.
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Herr Professor Janni, was ist momentan in Deutschland der Standard in der HER2-Statusbestimmung? Der Standard in der HER2/neu-Statusbestimmung in Deutschland dürfte sich mit dem internationalen Standard decken. Weiterhin ist die immunhistochemische Bestimmung des Expressionsstatus Standard, gefolgt von einer FISH-Testung bei einer mittleren Färbeintensität (Score 2). Dieser Standard wird immer wieder zugunsten einer möglichen routinemäßigen FISH-Testung in Frage gestellt, die doch schon aus finanziellen Gründen vermutlich nicht flächendeckend bei allen Patienten durchzuführen ist und die aufgrund der hohen Qualitätsstandards der Pathologieabteilung in Deutschland vermutlich auch nicht notwendig ist.

Wie häufig wird tatsächlich der HER2-Status in Deutschland standardmäßig bei Brustkrebspatientinnen getestet? Gibt es z.B. Unterschiede bei jüngeren und älteren Patientinnen in der Häufigkeit der Testung (d.h. wird z.B. bei älteren Patientinnen genau so wie bei jüngeren auf HER2 getestet)?

In den zertifizierten Brustzentren (nach den Kriterien der deutschen Krebsgesellschaft und der deutschen Gesellschaft für Senologie) wird die HER2-Statusbestimmung bei allen Patientinnen zu Recht gefordert und durchgeführt. Ich gehe davon aus, dass lediglich in kleineren Zentren ohne Zertifizierung, damit auch ohne objektive Qualitätsstandards, regelmäßig diese Vorgabe nicht erfüllt wird.

Welche Tests zur HER2-Bestimmung sind standardisiert, bzw. zuverlässig und wie gut sind deren Ergebnisse vergleichbar? Gibt es Ringversuche, in denen die verschiedenen Methoden der HER2-Bestimmung verglichen werden?

Die meisten pathologischen Institute an zertifizierten Brustzentren nehmen an Ringversuchen teil, was als Qualitätssicherung aus meiner Sicht auch zu fordern ist. Pathologische Kollegen, deren Abteilungen hohen Qualitätsstandards genügen, sind gerne bereit, an diesen Ringversuchen teilzunehmen.

Welche Methode ist genauer – die Immunhistochemie oder die In-situ-Hybridisierung? Was sind die Vor- und Nachteile der jeweiligen Methoden?

Es ist umstritten, ob die Immunhistochemie oder die In-situ-Hybridisierung als Methode genauer ist. Die In-situ-Hybridisierung ist aufgrund der Analysetechnik selbstverständlich leichter quantifizierbar und zweifelslos reproduzierbar und damit auch mit einer deutlich geringeren Untersuchervariabilität assoziiert. Wissenschaftlich ist allerdings umstritten, ob dies für die Therapieprädiktion und damit auch für die Therapieentscheidung zwingend notwendig ist. Gefordert ist sie auf jeden Fall bei unklaren immunhistochemischen Ergebnissen.

Stimmen die Ergebnisse der HER2-Bestimmung mittels IHC und FISH aus der Biopsie immer mit einer postoperativen Probe überein (d.h. sind die HER2-Rezeptoren im Tumor homogen verteilt)?

Die Ergebnisse der HER2-Bestimmung aus der Stanzbiopsie und der postoperativen Probe zeigen keine hundertprozentige, aber eine hohe Korrelation.

Von welcher Rate an falsch positiven bzw. falsch negativen Befunden muss man ausgehen? Kann man abschätzen, wie hoch die Rate an falsch positiven Befunden in den großen klinischen Studien war und welchen Einfluss sie auf die Studienergebnisse hatte?

Die Rate an falsch positiven bzw. falsch negativen Befunden ist umstritten und kann derzeit nicht objektiviert werden. Allgemein wird jedoch eine wesentliche Abnahme der eindeutig HER2/neu-positiven Befunde in den letzten Jahren in den zertifizierten Brustzentren beobachtet, was nahe legt, dass gerade in der Anfangszeit der HER2-Bestimmung ein gewisser Anteil von falsch positiven HER2-Befunden erhoben wurde. Bekannt ist, dass Patientinnen mit einer schwachen immunhistochemisch nachgewiesenen Expression deutlich schlechter auf eine HER2/neu-zielgerichtete Therapie ansprechen.

Score 1+ in der immunhistochemischen Färbung gilt als negativ, heißt Trastuzumab wäre ohne Effekt – stimmt das wirklich? Wie genau kann tatsächlich zwischen 1+ und 2+ unterschieden werden? Und wie hoch ist der Anteil der Frauen mit eindeutig HER2-positiven Tumoren (z.B. 3+), die dann auf Trastuzumab ansprechen?

Zahlreiche Studien belegen, dass Patientinnen ohne Nachweis einer immunhistochemischen Färbung deutlich schlechter bis gar nicht auf eine HER2/neu-zielgerichtete Therapie ansprechen. Bei Patientinnen mit einer HER2/neu-positiven Tumorerkrankung im metastasierten Stadium können wir von einer Ansprechrate auf Trastuzumab von etwa 60 bis 70% ausgehen.

Es gibt Berichte, dass der HER2-Rezeptorstatus eines Primärtumors nicht mit dem Status der Fernmetastasen übereinstimmt. Wie häufig wird so etwas beobachtet? Welche Konsequenzen hat das für die Praxis?

Die Diskordanz des HER2-Rezeptorstatus zwischen Primärtumor und Fernmetastasen hat in den Kongressen der letzten Jahre eine wesentliche Rolle gespielt. Die letzte Auswertung wurde von Lindstrom auf dem San Antonio Breast Cancer Meeting im Dezember 2010 präsentiert. Die Diskordanzrate ist in den verschiedenen Studien unterschiedlich und reicht von 7 bis 30% der Patientinnen.

Gibt es Wege, den HER2-Rezeptor zu stimulieren wie beim Östrogenrezeptor, um den Tumor für Trastuzumab-Therapie zugänglich zu machen (z.B. bei triple-negativen Tumoren, die für eine Therapie schwer zugänglich sind) oder wäre das eher kontraproduktiv, weil es die Aggressivität des Tumors erhöhen würde?

Die Vorstellung, den HER2-Rezeptor zu stimulieren, um ihn für eine HER2/neu-zielgerichtete Therapie empfänglich zu machen, ist sicher sehr verlockend, steht aber in der Realität leider nicht zur Verfügung.

Vielen Dank für das Gespräch!
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