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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. Februar 2017

Mammakarzinom: Eribulin als neuer Partner in der Kombinationstherapie?

Im Rahmen einer Pressekonferenz anlässlich des San Antonio Breast Cancer Symposiums (SABCS) 2016 stellte Prof. Dr. Hans Tesch, Frankfurt, die Ergebnisse aus 3 dort präsentierten Studien zur Behandlung des Mammakarzinoms mit Eribulin vor. Diese liefern Hinweise auf einen möglichen Einsatz von Eribulin in Kombination mit anderen Wirkstoffen bereits ab der Erstlinie des fortgeschrittenen, metastasierten Mammakarzinoms.
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Eribulin, das den Abbau von Mikrotubuli destabilisiert, führt zur Blockierung der Mitose und schließlich zur Apoptose, erläuterte Dr. Gunnar Steinert, Frankfurt, zur Wirkungsweise des nicht Taxan-basierten Zytostatikums. Anhand eines Mausmodells konnte in vitro gezeigt werden, dass Eribulin epitheliale Biomarker hoch- und mesenchymale Biomarker nach unten reguliert. „Dies untermauert die Hypothese, dass Eribulin den mesenchymalen Phänotyp unterdrückt und den epithelialen fördert“, so Steinert. Zudem senkt eine Eribulin-Applikation in vitro die Migration und die Invasion im Vergleich zur Positivkontrolle 5-FU signifikant. Weitere Untersuchungen am Mausmodell erbrachten, dass Eribulin die Lungen-Metastasierung verhindert und das Überleben verlängert, erklärte Steinert abschließend.

Das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) ist eine sehr komplexe und heterogene Erkrankungsgruppe mit verschiedenen Subtypen. Patienten mit TNBC weisen ein deutlich kürzeres Gesamtüberleben auf als Patienten anderer Mammakarzinom-Gruppen, daher besteht hier die größte medizinische Notwendigkeit, neue Therapien zu erforschen, erklärte Tesch. Eine offene, einarmige multizentrische Phase-Ib/II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Eribulin in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem TNBC (1). Als primärer Endpunkt wurde die objektive Ansprechrate (ORR) festgelegt. Eine Zwischenanalyse der Daten der ersten 39 Patienten ergaben ein ORR auf Eribulin von 33,3%. Unter der Kombinationstherapie wurden keine erhöhten Toxizitäten beobachtet und es gab keine neuen, unerwarteten Nebenwirkungen. Als häufigste Nebenwirkungen aller Grade traten Fatigue (74,4%), Übelkeit (51,3%), periphere Neuropathie (43,6%), Neutropenie (38,5%) und Alopezie (35,9%) auf. Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3/4 waren Neutropenie (30,8%) und Fatigue (7,7%). Die Studie wird weitergeführt und diese ersten Ergebnisse sollen zukünftig anhand einer größeren Patienten-Kohorte bestätigt werden. „Insgesamt führte die Kombinationstherapie von Eribulin und Pembrolizumab zu durchaus respektablen Ergebnissen und könnte die Situation für Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom weiter verbessern“, fasste Tesch zusammen.

Eine weitere beachtenswerte Kombinationsmöglichkeit wurde in einer randomisierten, multizentrischen Phase-Ib/II-Studie untersucht, die eine Eribulin-Behandlung mit PEGylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20) bei Patienten mit HER2-negativem, Hyaluronan hoch-exprimierendem (high-HA), metastasiertem Mammakarzinom kombiniert (2). In einem Xenograft-Modell konnte eine Verbesserung des Anti-Tumor-Effekts von Eribulin durch PEGPH20-Zugabe verbessert werden. Möglicherweise wird durch den zeitweisen Abbau von Hyaluronsäure der extazellulären Matrix die Verteilung von Eribulin erleichtert. „Hier gibt es noch keine endgültigen Ergebnisse, aber diese Studie liefert einen vielversprechenden Ansatz und vielleicht auch einen Weg, die Ergebnisse bezüglich der Tumorvaskularisation bzw. des Tumor-Microenvironments zu verbessern“, betonte Tesch.


Eribulin reduziert signifikant Anzahl der CTCs

„Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) im peripheren Blut sind signifikant assoziiert mit der Prognose und beeinflussen das Therapiemanagement eines Patienten“, erklärte Tesch. „Hier erbrachte die multizentrische, einarmige ONSITE-Studie, die sich auf die Untersuchung der Sicherheit (primärer Endpunkt) einer Eribulin-Monotherapie in der 3. Therapielinie konzentrierte (3), beachtenswerte Zwischenergebnisse“, sagte Tesch. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung von prognostischen Faktoren, die Kinetik von CTCs vor und nach der Eribulin-Behandlung und die Korrelation zwischen dem klinischen (CT oder MRT) und dem Laborergebnis anhand von CTCs. Bei 55% der Patienten zeigte sich ein klinischer Nutzen. Die durchschnittliche Anzahl der CTCs, die vor der 1. Therapie-Applikation 16,8 betrug, fiel bis zu Beginn von Zyklus 2 signifikant auf 5,4 ab (p<0,001). Bei 52,2% der Patienten, die vor der 1. Eribulin-Applikation ≥ 5 CTCs aufwiesen, reduzierte sich die CTC-Anzahl zum Zyklus 2 auf < 5 (p=0,043). Die Eribulin-Behandlung erwies sich als minimal bis moderat toxisch und ist konsistent mit den Daten aus den Zulassungsstudien, so Tesch. Obwohl die CTC-Anzahl bisher nur als Surrogat-Marker dient, deutet die Studie auf eine signifikante Korrelation der CTC-Anzahl mit der Krankheitsprogression hin. „Eribulin bestätigte mit einer signifikanten Reduktion der CTC-Anzahl sein großes Potential in der Monotherapie“, sagte Tesch.

„Zusammenfassend zeigten die Phase-II-Ergebnisse, dass Kombinationstherapien mit Eribulin sehr vielversprechend sind und dass es wichtig ist, neue Zytostatika zu entwickeln, die in Zukunft als Kombinationspartner zur Verfügung stehen. Das ist Eribulin gelungen“, sagte Tesch abschließend.
(ma)
Pressekonferenz: „Neue Daten zum Einsatz von HALAVEN® (Eribulin) beim Mammakarzinom vom SABCS 2016“, 13.12.2016, Frankfurt am Main; Veranstalter: Eisai
Literatur:
(1) Tolaney SM et al. SABCS 2016, P5-15-02.
(2) Alvarez RH et al. SABCS 2016, OT2-02-02.
(3) Sánchez LM et al. SABCS 2016, P6-07-21.
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