Freitag, 20. Oktober 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
14. November 2013

Malignes Melanom der Aderhaut - Klinik und Therapie

Kirsten H. Eibl-Lindner, Augenklinik der LMU München.

Das maligne Melanom der Uvea ist eine seltene Tumorerkrankung und tritt mit einer Inzidenz von 5-7 auf 1 Million Einwohner auf. Häufigste Tumorlokalisation ist die Aderhaut von 50-70jährigen Patienten, eine Primärmanifestation in Iris oder Ziliarkörper ist auch möglich (5-15%). Die Diagnose wird klinisch gestellt (Funduskopie, Sonographie, ggf. Angiographie), in Einzelfällen kann eine Tumor-Biopsie erwogen werden. Als Therapiestandard gilt die Bestrahlungstherapie, die als Brachytherapie unter Aufnähen eines beta- oder gamma-Strahlers oder als stereotaktische Radiotherapie mit Protonen oder Photonen erfolgen kann. Eine primäre Augapfelentfernung (Enukleation) ist eine Rarität. Nach Therapie sind regelmäßige augenärztliche und internistische Kontrolluntersuchungen notwendig, um okuläre Reaktionen auf die Bestrahlung oder eine Metastasierung frühzeitig erkennen zu können.

Anzeige:
 
 

Inzidenz und klinisches Bild

Das uveale Melanom ist der häufigste primär maligne Augentumor des Erwachsenen (1). Es tritt mit einer Inzidenz von 5-7 auf 1 Million Einwohner auf (2) und gehört daher zu den seltenen Tumorentitäten. Häufigste Tumorlokalisation ist die Aderhaut bei 85% aller Patienten im mittleren bis höheren Lebensalter (Durchschnitt 55 Jahre). In Ziliarkörper oder Iris manifestiert sich der Tumor deutlich seltener bei nur 10 bzw. 5% der Patienten. Das uveale Melanom entsteht de novo aus entarteten Melanozyten der Aderhaut und wächst langsam. Da es keine typischen klinischen Symptome gibt, sind jährliche augenärztliche Untersuchungen mit weit gestellter Pupille (medikamentöse Mydriasis) gerade bei älteren Patienten sinnvoll. Bei zentraler Lage des Tumors am hinteren Pol bemerken die Patienten meist eine Sehverschlechterung oder eine Bildverzerrung (Metamorphopsien). Oft sind die Beschwerden jedoch unspezifisch und werden nur vorübergehend wahrgenommen wie z.B. Flimmerskotome oder Photopsien.

Das klinische Bild ist variabel und hängt von Pigmentierungsgrad (melanotisch, amelanotisch, gemischt), Größe (Prominenz, Tumorbasis) und Lokalisation im Auge ab. So kann sich der Tumor in direkter Nähe des Sehnervenaustritts am hinteren Pol manifestieren (Papille, Makula; Abb. 1a), oder auch von peripher in die optische Achse hinein wachsen (Abb. 1b). Die größeren Tumore sind in 75% der Fälle mit einer exsudativen Netzhautablösung assoziiert, die durch die erhöhte Permeabilität der tumoreigenen Gefäße entsteht und nicht durch ein Netzhautloch wie bei der rhegmatogenen Ablatio retinae. Die Patienten bemerken bei diesen fortgeschrittenen klinischen Befunden meist einen Gesichtsfeldausfall.
 

Abb. 1: Klinische Bilder des uvealen Melanoms. A) Augenhintergrund mit parapapillär gelegenem Tumor, B) Augenhintergrund mit hochprominentem Tumor, der von der oberen Zirkumferenz bis ins Sehzentrum hinein reicht.

Diagnostik

Das Wachstum des uvealen Melanoms erfolgt in 90% nodulär, aber auch flächig-diffuse Wachstumsformen sind möglich. Ab einer Prominenz von 3 mm sind die Tumore zu 98% über die Funduskopie in Kombination mit der standardisierten Ultrasonographie und ggf. auch der Angiographie diagnostizierbar. Typisch sind hierbei der noduläre Aspekt der Raumforderung in der Aderhaut sowie die niedrige interne Reflektivität und die positiven Vaskularisationszeichen der Läsion im Ultraschall. Die Angiographie wird mit den Fluoreszenzfarbstoffen Fluorescein (retinale Zirkulation) und Indocyaningrün (chorioidale Zirkulation) durchgeführt, um Tumor-eigene Gefäße nachweisen zu können bzw. den Tumor gegenüber rein vaskulären Läsionen wie z.B. einem Aderhaut-Hämangiom differentialdiagnostisch abzugrenzen.

Aderhautläsionen von geringerer Prominenz (2-3 mm) sind diagnostisch zum Teil nicht eindeutig zuzuordnen. Differentialdiagnostisch sind Aderhautnävus, Aderhautmetastase, Hamartome, Lymphome, Osteome oder Granulome gegeneinander abzugrenzen. Bei hoher Reflektivität im Ultraschall, fehlender Vaskularisation und fehlendem Tumorwachstum im Verlauf (Fotovergleich und Ultraschall-Untersuchung) ist ein Aderhautmelanom unwahrscheinlich. In Einzelfällen kann in dieser Situation jedoch eine Tumor-Biopsie erwogen werden mit anschließender histologischer Untersuchung der Gewebestücke (3). Die Tumorbiopsie erfolgt von transretinal im Rahmen einer pars plana Vitrektomie (über den Glaskörperraum) im Randbereich der Läsion. Nach Entnahme (Spezialpinzette) können die Schnittränder belassen oder mit dem Endolaser koaguliert werden, damit es im Verlauf nicht zu einer Netzhautablösung kommt. Die meisten Patienten entwickeln postoperativ eine Glaskörperblutung sowie häufig auch eine persistierende Ablatio retinae. Beides kann sich nach Therapie spontan zurück bilden. Die Entwicklung einer Katarakt oder eine Tumoraussaat sind jedoch weitere Risiken des Eingriffs (4).

Die TNM-Klassifikation des uvealen Melanoms basiert auf der Vermessung des Tumors mit dem Ultraschall und berücksichtigt Basis und Prominenz der Läsion (Tab. 1a). Zusätzlich erfasst werden Ziliarkörperbeteiligung (ZKB) und extrasklerales Wachstum (ESW; a: keine ZKB und kein ESW, b: mit ZKB, c: mit ESW, d: mit ZKB und ESW und Durchmesser > 5 mm). In Anlehnung an die TNM-Klassifikation wurde in einer aktuellen Arbeit die Inzidenz von Metastasen an über 7.000 Patienten (USA) ausgewertet (Tab. 1b, nach (5)). Diese korreliert eng mit der Prognose für das Gesamtüberleben der Patienten, da es bei Auftreten von Metastasen derzeit keine etablierte Therapie gibt. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass Patienten mit der Erstdiagnose eines uvealen Melanoms zu einer Staging-Untersuchung geschickt werden (Hausarzt/Internist/Onkologe), damit dort eine Ultraschalluntersuchung der Leber gemacht und die Transaminasen im Blut bestimmt werden können. Das uveale Melanom metastasiert hämatogen in die Leber (93%), die Lunge (24%) und den Knochen (16%), selten in die Haut. Die Aderhaut besitzt keine Lymphgefäße, weshalb dieser Metastasierungsweg klinisch keine Rolle spielt.
 

Tab. 1: a) TNM-Klassifikation Uvea-Melanom, b) Inzidenz von Metastasen Uvea-Melanom.
 

Therapie

Als Therapiestandard gilt die gezielte Bestrahlungstherapie unter Bulbuserhalt und weitgehender Schonung benachbarter okulärer Strukturen mit dem Ziel des langfristigen Visuserhalts. Eine primäre Enukleation ist eine Rarität, da in der Regel ein Restvisus besteht und selbst fortgeschrittene Lokalbefunde zunächst noch bestrahlt werden können. Die klinische Erfahrung zeigt, dass die meisten Patienten eine Bestrahlungstherapie bevorzugen. Eine primäre Enukleation des Auges stellt im Vergleich zur Brachytherapie mit Iod-125 keinen Vorteil für das Gesamtüberleben der Patienten dar (6-8). Die Bestrahlungstherapie kann als Brachytherapie unter Aufnähen eines beta- (Ruthenium-106-Applikator) oder gamma-Strahlers (Iod-125-Applikator; Palladium-103-Applikator) durchgeführt werden oder als stereotaktische Radiotherapie mit Protonen oder Photonen (Gammaknife, Cyberknife) erfolgen. Transpupilläre Thermotherapie, Laserkoagulation oder Kryokoagulation sind als alleinige Therapie für die Tumorkontrolle nicht ausreichend.

Die Brachytherapie eignet sich für lokal begrenzte kleinere Tumore (nicht größer als 6-8 mm maximale Prominenz im Ultraschall A-Bild, Basis < 15 mm) in der Fundusperipherie (Abb. 2a). Der Applikator weist eine schalenförmige Konfiguration auf und ist dem Bulbus angepasst. Seine der Sklera anliegende Innenseite ist mit dem jeweiligen radioaktiven Nuklid beschichtet, so dass die Strahlung direkt an den unter der Sklera befindlichen Tumor abgegeben wird. Die Sklera über dem Tumor wird zuvor operativ freigelegt, z.T. muss hierfür ein Augenmuskel vorübergehend abgesetzt werden. Die Bindehaut wird dann über dem Applikator wieder verschlossen (Abb. 2b). Die Bestrahlungsdauer beträgt 1 bis 10 Tage und wird in Zusammenarbeit mit den Strahlentherapeuten (Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der LMU München; Direktor: Prof. Dr. C. Belka) je nach Tumorbasis und Prominenz für den jeweiligen Applikator individuell berechnet. Im Verlauf bildet sich zirkulär um den Resttumor herum eine Bestrahlungsnarbe aus (Abb. 2c).

Die Protonentherapie ist für die Behandlung zentral gelegener Uvea-Melanome sehr gut etabliert wie auch für die Bestrahlung von großen peripheren Läsionen bis 15 mm Prominenz. Die Protonen werden in einem Zyklotron-Teilchenbeschleuniger erzeugt und weisen eine hohe Zielgenauigkeit auf. Bei Auftreffen der Protonen im Tumorgewebe wird der Strahl so stark gebremst, dass die Protonen ihre Energie direkt in das Tumorgewebe abgeben (Bragg-Peak). Um den Protonenstrahl genau auf den Tumor zentrieren zu können, werden zuvor sogenannte Tantalum Clips auf die Sklera aufgenäht, die bei der präoperativen Bildgebung eine genaue Lokalisation des Tumors im Auge erlauben sowie Aufschluss über die Orientierung des Auges zum Behandlungsstrahl geben. Die Behandlung erfolgt fraktioniert über mehrere Tage stationär in spezialisierten Zentren (z.B. Augenklinik der Charité Berlin, Helmholtz-Zentrum Berlin). Aktuelle Behandlungsdaten aus Schottland an 147 Patienten zeigen, dass nach 5 Jahren 71% der Augen erhalten werden konnten, die Krankheits-spezifische Überlebensrate betrug 87% (9).
 

Abb. 2: Brachytherapie mit einem Ru106 (Ruthenium)-Applikator. a) Augenhintergrund mit temporal gelegenem uvealen Melanom vor Therapie, b) Vorderer Augenabschnitt nach Implantation des Ru106-Applikators, c) Augenhintergrund mit temporal gelegenem uvealen Melanom 12 Monate nach Therapie.
 

Die Möglichkeit, große und auch zentral gelegene Aderhautmelanome Bulbus-erhaltend zu therapieren, bietet auch das Cyberknife. Cyberknife ist die Herstellerbezeichnung (Accuray, USA) für einen robotergestützten Linearbeschleuniger mit einer Nominalenergie von 6 MeV der Photonen. Studien zur Cyberknife-Radiochirurgie als lokale Therapieoption haben bereits gute Ergebnisse gezeigt (10). Die Behandlung erfolgt einzeitig und ambulant in Spezialzentren (z.B. Augenklinik der LMU München, Europäisches Cyberknife Zentrum München). Ein Fixierrahmen ist hier nicht notwendig, da die rekonstruierten Bilder aus dem Planungs-CT mit einem Ortungssystem des Roboterarms synchronisiert werden und so eine zielgenaue Bestrahlung möglich ist (Behandlungsdauer ca. 40-50 min). Ein Behandlungsbeispiel aus unserer Sprechstunde zeigt ein uveales Melanom des linken Auges mit subretinaler Flüssigkeit in Papillennähe (Abb. 3a: Optos Weitwinkel-Aufnahme; Abb. 3b: Ultraschall B-Bild vor Therapie). Die Bestrahlungsplanung ist dargestellt (Abb. 3c). Auf Abbildung 3d ist das klinische Bild 3 Jahre nach Therapie gezeigt, in Abbildung 3e ist die Abnahme der Prominenz im Ultraschall B-Bild zu sehen. Dies korreliert auch mit der Bildgebung in Abbildung 3f. Die zentrale Sehschärfe sank im Verlauf von 0,7 auf 0,2, ein Orientierungssehen blieb dem Patienten damit erhalten.
 

Abb. 3: Stereotaktische Radiotherapie eines uvealen Melanoms mit dem Cyberknife System M6 am Europäischen Cyberknife Zentrum, München. a) Klinisches Bild des am hinteren Augenpol gelegenen Tumors vor Therapie, b) Z.n. Cyberknife-Bestrahlung vor 12 Monaten, c) Ultraschall B-Bild vor Therapie, d) Ultraschall B-Bild 12 Monate nach Therapie, e) Bestrahlungsplan (cCT/cMRT, T2 Overlay), f) 12 Monate nach Bestrahlung cCT/cMRT, T2 Overlay.

Prognose

Für alle Bestrahlungsarten gilt, dass eine langfristige regelmäßige Verlaufskontrolle der Patienten beim Augenarzt unbedingt erfolgen muss. Langzeitkomplikationen der Bestrahlungstherapie sind die Katarakt, aber auch eine Strahlenretinopathie oder eine Strahlenoptikopathie mit Ausbildung eines Sekundärglaukoms können sich im Verlauf der ersten 3-5 Jahre nach Bestrahlung entwickeln. Es ist für den langfristigen Erhalt des Sehvermögens von großer Bedeutung, dass diese okulären Komplikationen frühzeitig erkannt und therapiert werden.

Nach erfolgter Bestrahlungstherapie sind außer den o.g. ophthalmologischen Kontrolluntersuchungen regelmäßige internistische Durchuntersuchungen notwendig (alle 6 Monate). Nach Shields et al. (Ophthalmology 2013) entwickeln 25% der Patienten mit einem T1-Tumor (< 3 mm Prominenz, Basis < 10 mm) nach 20 Jahren eine Metastase, wohingegen dies bereits nach 10 Jahren auf Patienten mit einem T2-Tumor zutrifft (Prominenz 3-5 mm, Basis 10-15 mm). Patienten mit einem T3-Tumor (> 5 mm Prominenz, Basis > 15 mm) haben eine 10 Jahres-Metastasierungsrate von 49% und Patienten mit einem T4-Tumor (extrasklerales Wachstum) haben bereits nach 5 Jahren eine Metastasierungsrate von 51%. Als weitere Faktoren, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind, gelten klinisch eine Beteiligung des Ziliarkörpers, ein flächiges oder extrasklerales Tumorwachstum und der Verlust von Chromosom 3 (Monosomie 3) sowie ein epitheloider Zelltyp mit hohen Mitoseraten und lymphoider Infiltration im Biopsiematerial.

Ausblick

In einer Vielzahl klinischer Studien wird derzeit über den Einsatz von Immuntherapeutika (Ipilimumab (11)) sowie von Tyrosinkinaseinhibitoren (12) berichtet, wie sie in der Therapie des metastasierten kutanen malignen Melanoms zum Einsatz kommen. Langzeitergebnisse für das uveale Melanom fehlen, im Einzelfall sollte jedoch geprüft werden, ob auch Patienten mit einem metastasierten uvealen Melanom an diesen Studien teilnehmen können. Bei solitären Lebermetastasen ist ggf. eine SIRT (selektive intrahepatische Radiotherapie) der Metastasen zu erwägen.

Für die Lebensqualität der Patienten ist v.a. der Erhalt der zentralen Sehschärfe von Bedeutung sowie eine erfolgreiche Prävention der Entwicklung eines Sekundärglaukoms wie eine aktuelle Studie aus unserer Arbeitsgruppe gezeigt hat (13). Wichtig bei der Betreuung dieser Patienten ist nicht nur die medizinische Therapie, sondern auch die psychologische Mitbetreuung der Patienten, für die eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit ein wichtiger Faktor ist (14, 15).

Schlusswort

Vielen Dank an meine Arbeitsgruppe (Dr. A. Klingenstein, Dr. S. Leicht, Dr. M. Nentwich, Dr. P. Foerster), an die kooperierenden Kollegen aus dem Europäischen Cyberknife Zentrum in München (Prof. Dr. B. Wowra, Prof. Dr. A. Muacevic), in der dermatologischen Klinik der LMU München (Prof. Dr. C. Berking) und an der Klinik für Strahlentherapie der LMU München (Prof. Dr. C. Belka) sowie an Herrn Prof Dr. A. Kampik (Direktor der Augenklinik der LMU München) für die gute Zusammenarbeit.



 
 

PD Dr. med. Kirsten H. Eibl-Lindner, FEBO

Augenklinik der LMU München Campus Innenstadt
Mathildenstr. 8
80336 München

Tel.: 089/5160-3811
E-Mail: Kirsten.Eibl@med.uni-muenchen.de


 


Abstract


Kirsten H. Eibl-Lindner, Augenklinik der LMU München


Uveal melanoma is a rare disease with an incidence of 5-7 per million. It represents the most common primary malignant intraocular tumour of the adult. In most patients, the tumour manifests at the choroid between 50 and 70 years of age. In 5-15% of patients, the primary manifestation site is the iris or the ciliary body. The diagnosis is established clinically by fundoscopy, ultrasound and angiography. Tumour biopsy is not required but can be considered in selected cases. The therapy of uveal melanoma is based on radiotherapy which can be applied as brachytherapy with beta or gamma irradiation or stereotactic radiotherapy with protons or photons. Primary enucleation of the globe is uncommon. After radiotherapy, regular ophthalmic and oncologic follow-up examinations are mandatory to detect ocular irradiation effects or metastatic disease at an early stage.

Keywords: uveal melanoma, malignant intraocular tumour, fundoscopy, ultrasound, angiography




Literaturhinweise:
(1) Singh AD, Topham A. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997. Ophthalmology. 2003;110:956-961.
(2) Hu DN, Yu GP, McCormick SA, et al. Population-based incidence of uveal melanoma in various races and ethnic groups. Am J Ophthalmol. 2005;140(4):612-617.
(3) Biewald E, Metz KA, Bornfeld N. Value of transretinal biopsy as diagnostic and predictive instrument. Der Ophthalmologe 2013;110:882-884.
(4) Bagger M, Tebering JF, Kijlgaard JF. The ocular consequences and applicability of minimally invasive 25-gauge transvitreal retinochroidal biopsy. Ophthalmology 2013, im Druck.
(5) Shields CL, Kaliki S, Furuta M, et al. American Joint Committee on Cancer Classification of Posterior Uveal Melanoma (Tumor Size Category) Predicts Prognosis in 7731 Patients. Ophthalmology 2013;120:2066-2071.
(6) Collaborative Ocular Melanoma Study Group. COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initialmortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol. 2001;119:969-982.
(7) Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma: V. Twelve-year mortality rates and prognostic factors: COMS Report No. 28. Arch Ophthalmol. 2006;124(12):1684-1693.
(8) Collaborative Ocular Melanoma Study-Quality of Life Study Group. Quality of Life After Iodine 125 Brachytherapy vs Enucleation for Choroidal Melanoma. 5-Year Results From the Collaborative Ocular Melanoma Study: COMS QOLS Report No. 3. Arch Ophthalmol. 2006;124:226-238.
(9) Macdonald EC, Cauchi P, Kemp EG. Proton beam therapy for the treatment of uveal melanoma in Scotlynd. Br J Ophthalmol 2011;95:1691-1695.
(10) Muacevic A, Nentwich M, Wowra B, et al. Development of a streamlined, non-invasive robotic radiosurgery method for treatment of uveal melanoma. Technol Cancer Res Treat. 2008;7(5):369-374.
(11) Luke JJ, Callahan MK, Postow MA, et al. Clinical activity of ipilimumab for metastatic uveal melanoma. Cancer 2013, im Druck.
(12) Mahipal A, Tijani L, Chan K, et al. A pilot study of sunitinib in patients with metastatic uveal melanoma. Mel Res 2012;22:440-446.
(13) Klingenstein A, Fürweger C, Nentwich MM, et al. Quality of life in the follow-up of uveal melanoma patients after CyberKnife treatment. Mel Res 2013, im Druck.
(14) Chabert S, Velikay-Parel M, Zehetmayer M. Influence of uveal melanoma therapy on patients’ quality of life: a psychological study. Acta Ophthalmol Scand. 2004;82:25-31.
(15) Damato B. Disease and “dis-ease” in patients with uveal melanoma. Br J Ophthalmol. 2000;84:343-344.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs