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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. März 2016

Malignes Melanom – Therapiestrategien und Ausblicke

Interview mit Prof. Dr. Carola Berking, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Klinikum der Universität München.

Für die Therapie des metastasierten/fortgeschrittenen malignen Melanoms wurden innerhalb weniger Jahre zwei BRAF-, zwei MEK- und drei Checkpoint-Inhibitoren zugelassen. Frau Prof. Carola Berking sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE darüber, was mit diesen Medikamenten bisher erreicht werden konnte, was dies für die Patienten bedeutet und welche Therapiestrategien sich in der Entwicklung befinden.

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Prof. Dr. Carola BerkingJOURNAL ONKOLOGIE: Frau Prof.Berking, könnten Sie bitte schildern, was die neuen Therapien für die Patienten mit metastasiertem oder fortgeschrittenem malignen Melanom bedeuten?

Berking: Diese neuen Medikamente stellen für die Patienten einen Quantensprung dar. Wir sind sehr glücklich darüber, denn trotz intensiver Forschung in den letzten Jahrzehnten beim Melanom konnten keine wirklichen Fortschritte für die Patienten erzielt werden. Die Kinase- und Checkpoint-Inhibitoren ermöglichen erstmals eine Auswahl für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom. Das hat dazu geführt, dass die Chemotherapie weit in den Hintergrund gerückt ist und bei keinem Patienten mehr die erste Wahl darstellt. Die Chemotherapie hat speziell beim Melanom eine sehr geringe Erfolgsquote, was das Ansprechen an sich betrifft – das objektive Ansprechen, d.h. eine Schrumpfung des Tumors um mindestens 30% – konnte nur in 5 bis maximal 20% aller Patienten erzielt werden und selbst bei den wenigen Patienten, die ansprachen, übersetzte sich dies in keinen Überlebensbenefit.

Die Überlebenszeitverlängerung und möglicherweise sogar die Heilung sind natürlich das Hauptziel einer Therapie und durch die neuen Medikamente, sowohl mit den Checkpoint-Inhibitoren als auch mit den Kinase-Inhibitoren konnte nicht nur das Ansprechen massiv erhöht werden. Gleichzeitig ist das Überleben deutlich verbessert. Wir liegen jetzt mit den BRAF-Inhibitoren alleine bei einer Ansprechrate um 50% und in Kombination mit einem MEK-Inhibitor sogar mittlerweile bei 70%. Das Überleben der Patienten liegt mit der Kombination eines BRAF- und MEK-Inhibitors durchschnittlich bei 2 Jahren – und dies bei guter Lebensqualität – im Vergleich zu 6-9 Monaten mit Chemotherapie.

Vorteil der neuen Therapeutika ist die weitaus höhere Chance, dass der Tumor messbar kleiner wird und damit auch eine bessere Symptomkontrolle gegeben ist, bis hin zu einem völligen Verschwinden des Tumors. Es gibt extrem wenige Patienten, bei denen sich gar kein Effekt zeigt, denn allein schon eine Stabilisierung der Erkrankung, d.h. wenn der Tumor nicht weiter wächst, ist schon ein Erfolg für den Patienten.  


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie unterscheiden sich die Wirkprinzipien?

Berking: Die Behandlung mit BRAF- und MEK-Inhibitoren ist eine zielgerichtete mutationsbasierte Therapie – eine targeted therapy. Beim Melanom sind aktivierende Mutationen im BRAF-Gen, die in etwa der Hälfte der Fälle auftreten, ganz entscheidend für das Wachstum des Tumors. Durch die BRAF-Inhibitoren, die oral verfügbar sind, werden Signalwege, die im Tumor hochreguliert sind, wieder herunterreguliert und über diesen Weg das Wachstum gehemmt. Fast jeder Patient mit einer BRAF-Mutation profitiert von einem BRAF- und MEK-Inhibitor und bei weit mehr als der Hälfte schrumpft der Tumor um mehr als 30%. Voraussetzung ist, dass die Mutation vorliegt, wenn nicht, dann sind die BRAF-Inhibitoren wirkungslos.

Ein Problem der targeted therapy ist allerdings, dass Tumore sehr heterogen sind und einer Hemmung entgehen können, indem sie eine Resistenz entwickeln. Mit BRAF-Inhibitoren allein ist dies im Durchschnitt nach 7-9 Monaten der Fall. In Kombination mit einem MEK-Inhibitor, der weiter nachgeschaltet im gleichen Signalweg hemmt, und der in der Kombination auch sehr gut verträglich ist, ließen sich die Ansprechraten von 50 auf 70% erhöhen. Die Zeit bis zur Resistenzentwicklung konnte auf etwa 1 Jahr verlängert werden.

Bei der Checkpoint-Blockade geht es um die Immunbeeinflussung. Das Ziel ist die Aktivierung körpereigener T-Zellen, die durch tumorspezifische Signale blockiert werden. Dieser Ansatz hat erstmals mit den Checkpoint-Inhibitoren funktioniert. Der Vorteil für die Patienten liegt darin, dass der Tumor keine spezifische Mutation aufweisen muss, damit sie von den Checkpoint-Inhibitoren profitieren können. Es handelt sich um Antikörper, die als Infusion gegeben werden müssen.

Ein Nachteil der Checkpoint-Inhibitoren sind die geringeren Ansprechraten im Vergleich zu den Kinase-Inhibitoren. Mit Ipilimumab liegen sie bei etwa 20% und damit beinahe im Bereich des Ansprechens auf eine Chemotherapie. Doch das Ansprechen auf Ipilimumab übersetzt sich, im Gegensatz zur Chemotherapie, in ein längeres Überleben bis hin zu einem Langzeitüberleben, das es unter Chemotherapie nicht gibt. Mit den PD-1-Inhibitoren konnte das Ansprechen auf etwa 40% verdoppelt werden. Deshalb werden die PD-1-Inhibitoren mittlerweile auch primär verwendet und nicht mehr Ipilimumab. Patienten, die zu den Respondern gehören, haben eine sehr hohe Chance auf ein Langzeitansprechen. Die Ansprechraten konnten noch einmal durch die Kombination mit Ipilimumab und PD-1-Inhibitor erhöht werden auf über 50% und liegen damit im Bereich der BRAF-Blockade.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie unterscheidet sich das Ansprechmuster bei Checkpoint-Blockade?

Berking: Wichtig ist, dass wir etwas Geduld brauchen, um die Wirkung von Immuncheckpoint-Inhibitoren abschätzen zu können. Die Zeitspanne liegt im 10-12-Wochenbereich. Denn bei einem Tumorwachstum innerhalb dieses Zeitfensters könnte es sich auch um eine Pseudoprogression handeln, weil das Einwandern der Immunzellen in den Tumor zuerst zu einer Vergrößerung des Tumors führen kann. Das Erkennen einer Pseudoprogression ist eine Herausforderung für die Radiologen. Doch tritt ein Pseudoprogress eher bei der Minderheit der Patienten auf, auch wenn viel darüber berichtet wird. Für uns im Alltag liegt der Hauptfokus nicht darauf. Bei Ipilimumab sollte der gesamte Zyklus gegeben und nach 12 Wochen kontrolliert werden. Mit den PD-1-Inhibitoren konnte in Studien schon ein früheres Ansprechen gezeigt werden, so dass hier ein Abwarten von 8-10 Wochen ausreicht.


JOURNAL ONKOLOGIE: Auf welche Nebenwirkungen gilt es besonders zu achten und wie sind Toxizitätsprobleme in den Griff zu bekommen?

Berking: Die neuen Therapeutika haben natürlich auch Nebenwirkungen. Doch diese sind erträglich und gut zu handhaben, wenn man sie früh behandelt. Mittlerweile liegen gute Erfahrungen bei den Dermato-Onkologen vor, so dass man im Falle des Auftretens von Nebenwirkungen schnell entsprechende Maßnahmen ergreifen kann.

Aufpassen muss man auf jeden Fall bei Durchfall unter einer Immuntherapie, der ein Hinweis auf Autoimmunkolitis ist. Durchfall muss sofort sehr ernst genommen werden. Dann gibt es seltene Nebenwirkungen, bei denen man daran denken muss, dass es sich um keine einfache Entzündung, sondern um eine Immunreaktion handeln kann. Immer im Hinterkopf behalten sollte man eine immunbedingte Leberwerterhöhung oder dass sich hinter einer plötzlichen Müdigkeit und Abgeschlagenheit auch eine Entzündung der hormonproduzierenden Drüsen verbergen kann, die mit Kortison behandelt wird.

Bei den zielgerichteten Therapien stehen Hautausschlag, Photoempfindlichkeit und Gelenkschmerzen im Vordergrund, doch auch Diarrhoe, Müdigkeit oder Fieber können die Patienten beeinträchtigen. Wichtig ist noch das Monitoring des Herzens, da es in seltenen Fällen zu einer Verringerung der Herzfunktion kommen kann. Wenn sich in dieser Richtung etwas anbahnt, ist eine interdisziplinäre Betreuung notwendig.

Ob sich die Toxizität der Immuntherapeutika durch Dosismodifikationen verringern lässt bei gleichbleibender Wirksamkeit, wird in Studien untersucht. Wir haben dazu noch keine eigenen Erfahrungen gesammelt.


JOURNAL ONKOLOGIE: Patienten mit Hirnmetastasen sind sehr schwierig zu behandeln, gibt es hier neue Ansätze?

Berking: Hirnmetastasen bleiben das größte Problem und insbesondere die BRAF-Wildtyp-Patienten mit ZNS-Metastasen, für die wir nur Checkpoint-Inhibitoren als neuen Therapieansatz zur Verfügung haben, sind die größte Sorgengruppe.

Die gute Nachricht ist, dass BRAF- und MEK-Inhibitoren bei BRAF-mutierten Patienten im Hirn wirken können. Aber die Ansprechraten liegen dann nicht mehr bei 50-70%, sondern bei maximal 30-40%. Wir sehen leider auch häufig, dass nach längerer Einnahme von BRAF- und MEK-Inhibitoren gerade im Gehirn ein Progress auftritt. Es stellt sich damit die Frage – liegt es daran, dass die Medikamente schlechter ins Hirn gelangen können oder entstehen speziell im Gehirn Metastasen mit anderen Resistenzprofilen? Es gibt laborexperimentelle Daten, die auf Letzteres hinweisen. Das würde bedeuten, dass man Hirn-Metastasen mit anderen Medikamenten beikommen müsste.

Ich bin noch nicht davon überzeugt, dass Checkpoint-Inhibitoren eine Wirkung im Gehirn zeigen. Es gibt zwar Einzelfallberichte dazu, und in Kombination mit Bestrahlung könnten sie einen positiven Effekt haben. Die stereotaktische Bestrahlung oder neurochirurgische Operation von ZNS-Metastasen sind aus unserer Sicht aber immer noch die am besten geeigneten Methoden, wenn man eine schnelle Wirkung erzielen will oder muss. Ein interessanter Ansatz könnte die Hemmung des PI3K-Signalwegs sein. Forschungsergebnisse aus Tierversuchen an der Maus weisen darauf hin, und es laufen erste klinische Studien dazu.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche neuen Ansätze oder Therapiestrategien werden aktuell untersucht?

Berking: Ein Ausblick ist die Kombination der BRAF-/MEK-Inhibitoren mit einer dritten Substanz, was wiederum der Resistenzbildung entgegenwirken könnte. Daran sieht man, wie personalisiert die Medizin wird – denn die Tumore, die erneut wachsen, liefern wieder neue genetische Informationen, auf die wiederum die Behandlung abgestimmt werden kann. Die Triple-Kombination ist noch in einer sehr frühen Studienphase und es ist noch nicht abzusehen, ob sich ein Erfolg einstellen wird.

Bei den möglichen Kombinationspartnern handelt es sich zum einen um Inhibitoren von Wachstumsfaktoren, die weiter oberhalb dieser Signalwege ansetzen – wie z.B. der Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) oder der Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF) – und zum anderen um Hemmer der PI3-Kinase, von AKT oder von ERK. Auch hierzu laufen schon erste Studien. Ein weiterer interessanter Ansatz ist die CDK4-Inhibition – dabei wird ein Zellzyklusprotein gezielt angegangen. Diese zielgerichteten Therapeutika werden auch bei anderen soliden Tumoren getestet, zum Teil dort kombiniert mit Chemotherapie.

Ein weiterer Ausblick ist natürlich die Adjuvanz. Es gibt viele Hochrisikopatienten, die operiert werden konnten, aber ein extrem hohes Rezidivrisiko aufweisen. Für sie steht bislang einzig Interferon-alpha als zugelassenes Medikament zur Verfügung, jedoch mit relativ geringer Chance eines Benefits. Hier brauchen wir dringend neue Ansätze. Aktuell werden die PD-1-Inhibitoren in Studien bei diesen Hochrisikopatienten getestet – z.B. in der IMMUNED-Studie* bei Stadium-IV-Patienten mit einer operablen Fernmetastase. Zum Teil wird mit Ipilimumab kombiniert. Die andere, europaweite Studie der EORTC-Melanomgruppe** testet PD-1-Inhibitoren gegen Placebo bei Stadium-III-Patienten, die Lymphknotenmetastasen hatten, aber erfolgreich operiert werden konnten. Primäres Studienziel ist das rezidivfreie Überleben.

Ein anderer spannender Ansatz ist die Kombination eines BRAF- und MEK-Inhibitors mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor mit der Rationale, alle drei guten Wirkansätze zu kombinieren, um Resistenzen vorzubeugen. Natürlich steht hier die Toxizitätsfrage im Raum, so dass wir nie empfehlen würden, diesen Ansatz außerhalb von Studien zu testen.

Ein weiterer Forschungsansatz ist die „schnelle Sequenztherapie“ – man beginnt mit einem BRAF- und MEK-Inhibitor und nach 2-3 Monaten folgt der Switch zu einem PD-1-Inhibitor. Das Auftreten der Resistenz wird also nicht abgewartet, sondern vorher schon auf eine andere Therapie umgestellt.


JOURNAL ONKOLOGIE: Bleibt es bei dieser Sequenztherapie wirklich streng beim Wechsel nach 2-3 Monaten, auch bei Patienten, die immer noch sehr gut auf BRAF-/MEK-Inhibition ansprechen?

Berking: Das ist eine ganz schwierige Frage, besonders im klinischen Alltag. Denn der Patient, der gut auf eine Therapie anspricht, die auch noch einfach in Tablettenform täglich einzunehmen ist, hat allein schon psychisch ein Problem damit, diese Therapie abzusetzen. Doch leider kann eine Resistenz auch schon sehr bald auftreten. Keiner weiß genau, wann der beste Zeitpunkt für eine Umstellung ist.


JOURNAL ONKOLOGIE: Tritt eine Resistenz sehr plötzlich auf oder entwickelt sie sich eher langsam?

Berking: Das ist unterschiedlich. Es kann auch sein, dass eine Resistenz nur an einer Stelle im Körper auftritt und alle anderen Läsionen stagnieren. In der Studie gilt dies als Progression. Doch im klinischen Alltag würden wir uns überlegen, ob man diese eine Metastase operieren oder bestrahlen könnte und die Therapie fortsetzt. Dieser Fall kommt oft vor. Natürlich gibt es auch die sehr dramatischen Fälle, wo der Tumor an allen Stellen wieder anfängt zu wachsen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Damit bekommt auch die Zusammenarbeit mit Chirurgie und Strahlentherapie einen noch höheren Stellenwert?

Berking: Das Beispiel zeigt, dass wir auch mit den sehr guten neuen systemischen Therapien, die „alten“ Therapien brauchen. Stahl und Strahl sind weiterhin ganz aktuell – und nicht nur zu Beginn der Therapie. Denn bei einem Patienten, bei dem der Tumor sehr gut geschrumpft ist, stellt sich die Frage, ob doch noch operiert werden kann. Das Gleiche gilt für die Bestrahlung.

Vielen Dank für das Gespräch!

 

* IMMUNED (Immunotherapy With Nivolumab or Nivolumab Plus Ipilimumab vs. Double Placebo for Stage IV Melanoma w. NED). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02523313.

Prospektive, doppelt verblindete, Placebo-kontrollierte, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie zur Untersuchung einer adjuvanten Immuntherapie mit Nivolumab plus Placebo oder Nivolumab plus Ipilimumab versus Placebo-Kontrolle zur Behandlung von Melanom-Patienten im Stadium IV ohne Krankheitsanzeichen nach kompletter chirurgischer Entfernung oder Strahlentherapie.
Geplant ist der Einschluss von 312 Patienten mit einem Melanom im Stadium VI nach kompletter chirurgischer Entfernung oder Strahlentherapie und bekanntem BRAF-Status.

Die geplante Behandlungsdauer beträgt 1 Jahr ab Applikation der Erstdosis. Primärer Studienendpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Studienziele: Gesamtüberleben (OS), Sicherheit/Toxizität.
Leiter der klinischen Prüfung: Prof. Dr. Dirk Schadendorf.

Koordinator Translationales Forschungsprojekt: Prof. Dr. Dr. Jürgen C. Becker.

** Pembrolizumab (MK-3475) versus Placebo nach vollständiger Resektion bei Hochrisiko-Stadium-III-Melanom-Patienten (MK-3475-054/KEYNOTE-054). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02362594.

Internationale, doppelt verblindete, Placebo-kontrollierte und randomisierte Phase-III-Studie der EORTC Melanoma Group. Eingeschlossen werden Hochrisiko-Patienten (Stadium IIIA (> 1 mm Metastase), Stadium IIIB und IIIC). Durchgeführt wird diese Studie in Nordamerika, Europa und Australien. Geplant ist der Einschluss von 900 Patienten. Primärer Studienendpunkt ist das rezidivfreie Überleben (RFS). Sekundäre Endpunkte: RFS bei hoher PD-L1-Expression, Gesamtüberleben (OS) und Fernmetastasen-freies Überleben. Die Studie beinhaltet ein translationales Forschungsprogramm sowie eine Lebensqualitätsanalyse.

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