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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2016

Malignes Melanom: Prinzipien und Praxis der Immunonkologie

Die raschen Entwicklungen im Bereich der immunonkologischen Therapien werfen in der täglichen klinischen Praxis einige Fragen auf. Auf dem diesjährigen Kongress der European Association of Dermato-Oncology (EADO) wurde im Rahmen eines von Prof. Dr. Christoph Höller, Wien, moderierten Symposiums erörtert, welche Therapie wann am besten angewendet wird und wie unerwünschte Nebenwirkungen, die spezifisch unter diesen neuen Medikamenten auftreten, erfolgreich behandelt werden können.
„Wenn wir uns das Risiko-Verhältnis des Überlebens anschauen, zeigen Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren, beispielsweise mit dem anti-programmed cell death-1(PD-1)-Antikörper Pembrolizumab oder dem cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA-4)-Antikörper Ipilimumab einen klaren Vorteil gegenüber der Kontrolle“, erklärte Dr. Jeffrey S. Weber, New York. „Es gibt keinen Zweifel daran“, so Weber weiterhin, „dass die Immuntherapie vielen Patienten ein Langzeitüberleben ermöglicht.“ Die KEYNOTE-001-Studie zeigte dies auf beeindruckende Weise. Wenn mit einer Immuntherapie ein komplettes Ansprechen erzielt werden kann, hält dies in der Regel für eine relativ lange Zeit an, möglicherweise sogar ohne dass die Therapie fortgesetzt werden muss, erläuterte Weber. „Dies sind die beeindruckendsten Daten, die ich beim Melanom je gesehen habe. Sie haben großen Einfluss auf die Praxis“, sagte Weber.

Die CheckMate 067-Studie zeigte, dass Nivolumab allein mit 6,9 Monaten (95%-KI: 4,3-9,5) oder in Kombination mit Ipilimumab mit 11,5 Monaten (95%-KI: 8,9-16,7) bei zuvor unbehandelten Patienten mit metastasierendem malignen Melanom zu einem deutlich längeren progressionsfreien Überleben (PFS) führt als Ipilimumab allein (2,9 Monate; 95%-KI: 2,8-3,4) (1). Nach längerem Follow-up kann man ein Plateau der PFS-Kurve beobachten, das sich möglicherweise in ein Plateau in der Gesamtüberlebens-Kurve übersetzt, so Weber. Als sein persönliches Highlight des Kongresses berichtete er, dass bei Patienten, die aufgrund einer hochgradigen immunvermittelten Nebenwirkung die Therapie absetzen mussten, die Ansprechrate und das PFS noch besser ausfielen als bei Fortführung der Therapie. Es scheint daher ein Zusammenhang zwischen Toxizität und gutem Ansprechen auf diese Substanzen zu bestehen.

Sehr überraschend fand Weber die Ergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie CheckMate 064, die zeigen, dass eine Therapie mit Nivolumab gefolgt von Ipilimumab klinisch vorteilhafter zu sein scheint als in umgekehrter Reihenfolge – trotz der höheren Frequenz an unerwünschten Ereignissen. 76% der Patienten in der Nivolumab/Ipilimumab-Gruppe (95%-KI: 64-85) erreichten ein 12-Monats-Gesamtüberleben (OS), während es in der Ipilimumab/Nivolumab-Gruppe nur 54% (95%-KI: 42-65) waren (2).

Nebenwirkungsmanagement

Wie geht man mit immunonkologisch assoziierten Toxizitäten um? Wie beeinflusst die Verträglichkeit die klinische Praxis und die Therapieentscheidung? Mit diesen Fragen befasste sich Dr. James Larkin, London. Unerwünschte Ereignisse die Lunge betreffend sind unter Ipilimumab selten, und hepatische Nebenwirkungen treten unter einer Kombinationstherapie öfter auf als unter Monotherapie, so Larkin (CheckMate 067) (1). Unter einer Anti-PD-1-Monotherapie kann eine Kolitis ein erhebliches Problem darstellen, wie die Daten der CheckMate 067-Studie klar zeigen. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse aller Schweregrade traten bei 82,1% der Patienten in der Nivolumab-Gruppe, bei 95,5% unter Nivolumab/Ipilimumab und bei 86,2% unter Ipilimumab auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Nivolumab/Ipilimumab-Gruppe waren Diarrhoe (44,1%), Fatigue (35,1%) und Pruritus (33,2%). Die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse von Grad 3 oder 4 war in der Nivolumab/Ipilimumab-Gruppe (55,0%) ebenfalls höher als in der Nivolumab- (16,3%) oder der Ipilimumab-Gruppe (27,3%).Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, traten bei 7,7% der Patienten unter Nivolumab-Monotherapie, bei 36,4% der Patienten unter der Kombinationstherapie und bei 14,8% der Patienten unter Ipilimumab auf. Ein Patient verstarb jeweils in der Nivolumab- (Neutropenie) und der Ipilimumab-Gruppe (Herzstillstand) durch toxische Effekte der Studienmedikation.

In der KEYNOTE-006-Studie war die Rate an Nebenwirkungen von Grad 3-5 unter Pembrolizumab mit 13,3% (Pembrolizumab alle 2 Wochen) bzw. 10,1% (Pembrolizumab alle 3 Wochen) niedriger als unter Ipilimumab mit 19,9% (3). Auch die KEYNOTE-029-Studie, die Pembrolizumab in Kombination mit niedrig-dosiertem Ipilimumab untersuchte, zeigte ein ähnliches Nebenwirkungsbild (4). Bei 42% der Patienten kam es zu Nebenwirkungen von Grad 3-4. Bei 25% der Patienten traten immunvermittelte, unerwünschte Ereignisse von Grad 3-4 auf: Kolitis, Hepatitis, Hyperthyreose, Hypophysitis, Infusionsreaktionen, Pankreatitis, Pneumonitis, Nephritis, Hautreaktionen und Typ-1-Diabetes-mellitus.

Insgesamt werden die Anti-PD-1-Monotherapien gut vertragen, sagte Larkin. Seine Schlussfolgerung: Die frühe Diagnose und früh einsetzende Behandlung und eine gute Aufklärung der Patienten und Angehörigen ist nötig, um diesen neuen Nebenwirkungen frühzeitig entgegenzuwirken. Für die Behandlung dieser Toxizitäten gibt es bereits gute Leitlinien.
ma
Lunch-Symposium „Immuno-oncology for melanoma: What´s new?“, 02.09.2016, Wien; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb
Literatur:
(1) Larkin J et al. N Engl J Med 2015;373(1):23-34.
(2) Weber JS et al. Lancet Oncol 2016;17(7):943-55.
(3) Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:2521-32.
(4) Daud AD et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9513).
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