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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. August 2016

Nicht resezierbares malignes Melanom: Kombination zweier Checkpoint-Inhibitoren ist effektiver als eine der Substanzen allein

Ipilimumab, ein Anti-CTLA-4-Antikörper, verlängert das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom deutlich im Vergleich zur Ära vor den Immuncheckpoint-Inhibitoren. Nun konsolidieren sich positive Ergebnisse zur Kombination von Ipilimumab mit Nivolumab, einem Antikörper, der eine weitere Immuncheckpoint-Komponente hemmt: das Protein PD-1 (programmed death-1).
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Daten der CheckMate 067-Studie belegen, dass fast die Hälfte der Patienten, die Ipilimumab (Ipi) plus Nivolumab (Nivo) erhielten, ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 12 Monaten (49%) erreichen, bei einer Nivo-Monotherapie waren es 42% und bei Ipi alleine 18%. Prof. Jedd D. Wolchok, New York, stellte diese Daten bei der ASCO-Jahrestagung vor (1). Die Beobachtungszeit betrug mindestens 18 Monate, median waren es 20,7 Monate. In die internationale Phase-III-Studie waren 945 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem malignen Melanom zu 3 Arten einer Erstlinientherapie randomisiert worden: 1. Nivo (1 mg/kg KG) + Ipi (3 mg/kg KG) alle 3 Wochen (4 Dosen) und danach alle 2 Wochen Nivo, 2. Nivo alle 2 Wochen + Ipi-Placebo, 3. Ipi alle 3 Wochen (4 Dosen) + Nivo-Placebo. Die Patienten waren nach PD-L1-Status, BRAF-Mutationsstatus und M-Stadium stratifiziert worden. Das mediane PFS betrug einer 2015 veröffentlichten Analyse zu Folge 11,5 Monate unter Nivo + Ipi, 6,9 Monate unter Nivo alleine und 2,9 Monate unter Ipi-Monotherapie (2).

Die Gesamtansprechrate (ORR) liegt nun bei 57,6% unter Kombination der beiden Checkpoint-Inhibitoren und in diesem Therapiearm ist die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht. Die ORR beträgt unter Nivo alleine 43,7%, die mediane Dauer des Ansprechens 22,3 Monate. Unter Ipi alleine sprachen 19,0% der Patienten an für median 14,4 Monate. Bei Vorliegen einer BRAF-Mutation im Tumor betrug das PFS 15,5 Monate unter Kombinationstherapie, 5,6 Monate bei Nivo alleine und 4,0 Monate unter Ipi alleine, bei BRAF-Wildtyp-Tumoren waren die entsprechenden Werte 11,3, 7,1 und 2,8 Monate (Nivo + Ipi, Nivo, Ipi). Wurde der PD-L1-Status (Expression > 5%: positiv; ≤ 5%: negativ) berücksichtigt, war das mediane PFS in der Gruppe Nivo + Ipi bei positivem PD-L1-Status ebenfalls noch nicht erreicht, bei PD-L1-negativem Status betrug es 11,1 Monate. Für Nivo alleine lagen die entsprechenden Werte bei 22,0 und 5,3 Monaten und bei Ipi alleine bei 3,9 und 2,8 Monaten. Das Toxizitätsprofil im Kombinationsarm entsprach früheren Daten, sagte Wolchok, die Nebenwirkungen seien bei den meisten Patienten mit immunmodulatorischen Substanzen behandelbar.

Fazit: Die Kombination Nivo + Ipi und eine Nivolumab-Monotherapie sind wirksamer als Ipi alleine, die Kombination ist außerdem effektiver als Nivo alleine, und zwar auch bei Berücksichtigung von PD-L1-Expression und BRAF-Genotyp. Die Nutzen-Risiko-Relation der Kombination sei auf Basis noch ausstehender Daten zum OS zu bewerten.
(nsi)
Literatur:
(1) Wolchok JD et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl.): Abstr. 9505.
(2) Larkin J et al. N Engl J Med 2015; 373: 23-34.
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