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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. Mai 2015

Malignes Melanom: Immunonkologische Therapie ermöglicht Langzeitüberleben?

Mit der immunonkologischen Therapie hat eine neue Ära in der Behandlung des malignen Melanoms und anderer Tumorentitäten begonnen. So genannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren mobilisieren das körpereigene Immunsystem und versetzen es wieder in die Lage, Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören. Als erster Vertreter dieser Substanzklasse wurde der CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) zugelassen, der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ein bislang unerreichtes Langzeitüberleben ermöglicht: Ein Fünftel der Patienten lebt drei Jahre und länger. Weitere spezifische Immuntherapien befinden sich zum Teil weit in der klinischen Entwicklung.

„Bei Melanom-Patienten kommt es häufig spontan zu einer Immunerkennung des Tumors und zur Bildung tumorspezifischer T-Zellen“, sagte Prof. Dr. Stefan Grabbe, Mainz. „Solche spontanen Immunantworten sind beim Melanom, aber auch bei anderen Tumorentitäten häufig, im Verlauf der Krebserkrankung entwickelt sich jedoch eine Immuntoleranz, weil Tumorzellen sich über physio-logische Signalwege ihrer Erkennung und nachfolgenden Zerstörung durch das körpereigene Immunsystem entziehen können.“ Zwei Schlüsselmoleküle dieses sogenannten Immun-Checkpoint-Signalwegs sind CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) und PD-1 (Programmed Death-1), die physiologischerweise die Aktivierung von T-Zellen herabsetzen, um überschießende Immunreaktionen etwa nach Entzündung oder zum Schutz vor Autoimmunreaktionen zu verhindern. Genau diesen natürlichen immuninhibitorischen Schutzmechanismus nutzen Tumorzellen: Indem CTLA-4 mit seinem Liganden B7 auf Antigen-präsentierenden Zellen interagiert, wird die T-Zell-Antwort herabreguliert, und die Tumorzelle entgeht der Erkennung durch das Immunsystem. PD-1 bindet an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf Tumorzellen hochexprimiert sind, und inaktiviert auf diese Weise ebenfalls das Immunsystem. Mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie dem monoklonalen CTLA-4-Antikörper Ipilimumab könnten die abgeschalteten T-Zellen wieder angeschaltet werden, so Grabbe. Ipilimumab bindet an den CTLA-4-Rezeptor und reaktiviert durch diese therapeutische Blockade die T-Zell-vermittelte Immunantwort. Der CTLA-4-Antikörper ist das erste Immunonkologikum zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms und seit 2011 in dieser Indikation zugelassen. Das empfohlene Induktionsregime für Ipilimumab liegt bei 3 mg/kg Körpergewicht, alle 3 Wochen in insgesamt 4 Dosen intravenös verabreicht.

 

Ein Anteil an Patienten lebt auch nach 5-10 Jahren noch

Hodi et al. (1) hatten in einer Phase III-Studie für Ipilimumab im Vergleich zu einer experimentellen Impfstoff-Kontrolle (gp-100) erstmals eine signifikante Verlängerung der Überlebensrate von 6,4 Monaten auf 10,1 Monate bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen Melanom gezeigt. Das Ein- bzw. Zweijahresüberleben verbesserte sich von 25% auf 46% bzw. von 14% auf 24%. Inzwischen liegen Langzeitverläufe über bis zu zehn Jahren mit Ipilimumab in der ersten und zweiten Therapielinie vor, berichtete Prof. Alexander Enk, Heidelberg: „Die gepoolte Analyse von 4.846 Melanom-Patienten zeigt ein medianes Gesamtüberleben von 9,5 Monaten.“ Die Dreijahresüberlebensrate erreichte 21% und blieb im weiteren Verlauf der Überlebenszeitkurve auf diesem außergewöhnlichen Plateau (2) (Abb. 1). Ein so großer Anteil an Patienten, die zuvor primär palliativ behandelt wurden und auch nach fünf bis zehn Jahren noch leben, war bei dieser Erkrankung bislang unerreicht. Aufgrund der möglichen überschießenden Immunreaktion kann es aber auch zu unerwünschten Wirkungen kommen. Häufig sind Enk zufolge Hautreaktionen, gastrointestinale Nebenwirkungen, Hepatitis oder Hypophysitis, für die inzwischen Therapiealgorithmen existieren. Bei frühzeitiger adäquater Intervention seien diese Nebenwirkungen beherrschbar.

Abb. 1: Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten mit Ipilimumab (mod. nach (2)).
Abb. 1: Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten mit Ipilimumab (mod. nach (2)).

 

Ipilimumab in Kombination und Sequenz

Verschiedene Studien zeigen, dass Ipilimumab auch bei Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen in Kombination mit Radiotherapie wirksam ist. So verglichen Silk und Mitarbeiter (3) das Gesamt-überleben von Patienten mit und ohne den CTLA-4-Antikörper zusätzlich zur Radiotherapie (Ganzhirnradiatio, stereotaktische Bestrahlung, n=70): Dabei war die Kombination der alleinigen Bestrahlung mit einer Hazard-Ratio von 0,43 signifikant überlegen (p=0,005). Die Radiochirurgie in Verbindung mit Ipilimumab gegenüber Radiochirurgie allein verlängerte das mediane Gesamt-überleben von 4,9 Monaten auf 21,3 Monate. Die Zweijahresüberlebensrate konnte mehr als verdoppelt werden und steigerte sich von 19,7% auf 47,2% (4). Bei Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen war das Gesamtüberleben deutlich besser als bei symptomatischen Hirnmetastasen (5).

Zur Rolle von Ipilimumab in der Sequenz laufen randomisierte Studien erst an. Daten aus der italienischen Kohorte des „Ipilimumab Expanded Access Programme“ zeigen aber bereits, dass der CTLA-4-Antikörper vor einem BRAF-Inhibitor gegeben gegenüber der umgekehrten Sequenz mit einem Überlebensvorteil assoziiert ist: Das mediane Gesamtüberleben verlängerte sich von 9,9 Monaten auf 14,5 Monate (6). Patienten mit langsamer Krankheitsprogression profitierten signifikant besser als Patienten mit schnellem Progress (medianes Gesamtüberleben 19,3 Monate versus 5,8 Monate, p<0,0001). Der Vorteil könne darin begründet sein, dass Ipilimumab drei bis fünf Monate brauche, um wirksam zu werden, erklärte Dr. Peter Mohr, Buxtehude: „Darum sollten Patienten, die mit Ipilimumab behandelt werden sollen, eine Lebenserwartung von mindestens drei Monaten haben, damit sie von der Therapie noch profitieren können.“ Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt die Behandlung mit dem CTLA-4-Antikörper bei Patienten mit geringer Tumorlast und langsamer Progression.

 

Biomarker für ein besseres Ansprechen

Standardbiomarker für die Vorhersage des Therapieansprechens bei Ipilimumab gebe es noch nicht, so Mohr. Studien weisen aber darauf hin, dass zum Beispiel niedrige Zahlen von MDSC (myeloid derived suppressor cells) im peripheren Blut vor Therapiebeginn mit einem günstigen Gesamtüberleben bei mit Ipilimumab behandelten Patienten verbunden sind (7). Auch die Anzahl der tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs) sei prognostisch bedeutsam: Erhöht sich die Zahl nach Behandlung scheinen die Patienten eher von Ipilimumab zu profitieren (8). Auch die Art des Melanoms habe Einfluss auf Langzeitverläufe unter Ipilimumab, führte Mohr weiter aus. In einer Phase II-Studie zeigten sich deutliche Unterschiede im Gesamtüberleben bei verschiedenen Subtypen (9): Während 38% und 22% der Patienten mit kutanem Melanom ein Jahr und zwei Jahre überlebten, waren es beim okulären Subtyp 22% und 7%, beim mukosalen Melanom 14% und 0%, beim MUP (unbekannter Primarius) je 27%. Das Gesamtüberleben war bei Patienten, die alle vier Dosen Ipilimumab erhalten hatten, besser als bei Patienten mit weniger als vier Dosen. Während Ipilimumab schon in der klinischen Routine etabliert ist, werden weitere immunonkologische Ansätze derzeit intensiv erforscht oder befinden sich bereits in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung - nicht nur beim Hautkrebs, sondern auch bei anderen Tumorentitäten, vor allem solchen, die wie das Melanom genetisch sehr heterogen und instabil sind. Solche Tumoren entwickeln im Verlauf extrem viele resistente Klone, gegen die zielgerichtete, mutationsabhängig wirksame Therapien dann nicht mehr wirksam sind. Immunonkologische Substanzen greifen dagegen nicht am Tumor selbst an, sondern aktivieren beziehungsweise reaktivieren das gegen den Tumor gerichtete Immunsystem. Der Ansatz der Immun-Checkpoint-Blockade ist indikationsübergreifend und hat ein hohes Potenzial etwa beim Lungen- oder beim Nierenzellkarzinom und bleibt nicht auf solide Tumore beschränkt. Auch bei hämatologischen Neoplasien laufen erste klinische Studien.

 

Immun-Checkpoint-Inhibition mit PD-1-Antikörpern

Im Gegensatz zu Ipilimumab, das als eine Induktionstherapie mit vier Dosen gegeben wird, wirken gegen PD-1 gerichtete Substanzen durch eine beständige Hemmung der Interaktion zwischen PD-1 auf T-Zellen und PD-1-Ligand auf Tumorzellen. Darum werden PD-1-Antikörper als kontinuierliche Therapie verabreicht. Zur Immun-Checkpoint-Blockade mit PD-1-Antikörpern läuft derzeit eine Vielzahl von Studien und es werden kontinuierlich neue Daten auf den großen amerikanischen und europäischen Krebskongressen vorgestellt. Allein in 2015 sind drei Phase III-Studien in renommierten Fachjournals wie dem New England Journal of Medicine (10, 11) und in The Lancet Oncology (12) voll publiziert worden. Zu einer weiteren Veröffentlichung im New England Journal gehört auch eine Studie zur Kombination von CTLA-4- und PD-1-Antikörpern, deren „gemeinsame Gabe angesichts der unterschiedlichen Wirkmechanismen der beiden Immun-Checkpoint-Inhibitoren sinnvoll erscheine“, resümierte Mohr.

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb

Michael Koczorek, Bremen
Satellitensymposium „Der immunonkologische Ansatz - von der Theorie zur Praxis“, 48. Jahrestagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG), 29.04.2015, Berlin; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb
Literatur:

(1) Hodi FS et al., N Engl J Med 2010; 363: 711-23.
(2) Schadendorf D et al., Eur J Cancer 2013; 49(Suppl 2): abstract 24LBA.
(3) Silk AW et al., Cancer Medicine 2013; 2: 889-906.
(4) Knisely JP et al., J Neurosurg 2012; 117: 227-33.
(5) Margolin K et al., Lancet Oncol 2012; 13(5): 459-65.
(6) Ascierto P et al., J Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 9035.
(7) Kitano S et al., J Clin Oncol 2012; 30(suppl): abstr 2518.
(8) Hamid O et al., J Transl Med 2011; 9:204
(9) Zimmer L et al., J Clin Oncol 2014; 32(5s): abstract 9031.
(10) Robert C et al., N Engl J Med 2015; 372: 320-30.
(11) Postow MA et al., N Engl J Med 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1414428.
(12) Weber S et al., The Lancet Oncology 2015; 16(4): 375-84.

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