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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Juli 2015

Malignes Melanom: Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibition mit überlegener Wirksamkeit

BRAF-Inhibitoren führen bei BRAF-mutierten Patienten zu einem schnellen Ansprechen des malignen Melanoms - ein Problem der Substanzen ist aber die Resistenzentwicklung. Sinnvoll ist daher eine Kombination von BRAF- und MEK-Inhibition.

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Vemurafenib (Zelboraf®) war der erste zugelassene BRAF-Inhibitor zur Behandlung von Patienten mit BRAFV600-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Mit der Substanz konnte eine Ansprechrate von 57% erreicht werden. Gegenüber Dacarbazin verlängerte Vemurafenib das mediane Gesamtüberleben um 4 Monate (von 9,7 Monaten auf 13,6 Monate). Das Ansprechen auf BRAF-Inhibitoren erfolge sehr schnell, berichtete Dr. Peter Mohr, Buxtehude: „Innerhalb von 6-14 Tagen werden die ansprechenden Patienten symptomfrei.“ Im Verlauf kommt es aber zu Resistenzen gegen die Substanzen durch eine Reaktivierung des MAPK (mitogenaktivierte Proteinkinase)-Signalwegs durch die Proteinkinase MEK. Darum ist die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibition sinnvoll - etwa von Vemurafenib und Cobimetinib -, die die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben (PFS) bei BRAF-Inhibitor-naiven Patienten oder bei Progress unter der zielgerichteten Therapie verbessert.

So zeigte die coBRIM-Studie (2) für die Kombination Vemurafenib (2x 960 mg) plus Cobimetinib (60 mg) über 21 Tage mit anschließender 7-tägiger Pause gegenüber der Monotherapie mit Vemurafenib bei Patienten ohne systemische Vortherapie eine Verbesserung des PFS von 6,0 auf 11,3 Monate (p=0,0003). Das mediane Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht. Das 9-Monats-Überleben erreichte 81% versus 73%. 68% der Patienten sprachen auf die Kombination an, 10% mit einer Komplettremission (CR), 48% mit einer partiellen Remission (PR). Auf die Monotherapie sprachen 45% an (CR 4%, PR 40%).

Gastrointestinale Nebenwirkungen waren unter der Kombination häufiger, ebenso photosensitive Reaktion sowie eine erhöhte Creatinphosphokinase (CPK). Arthralgie, Fatigue und Fieber waren vergleichbar häufig. Zu beachten sind Mohr zufolge kardiale Nebenwirkungen wie eine Abnahme der Ejektionsfraktion und QT-Intervall-Verlängerung. Zusätzlich zum kardiologischen Monitoring sollte auch eine regelmäßige augenärztliche Untersuchung erfolgen, da bei etwa 24% der Patienten reversible seröse Retinopathien vor allem in den ersten 1-2 Monaten aufgetreten waren, wie Mohr ausführte.

Michael Koczorek, Bremen
Symposium „Zielgerichtete Therapien bei Hautkrebs“, 48. Jahrestagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG), 01.05.2015, Berlin; Veranstalter: Roche Pharma AG
Literatur:

(1) Chapman PB et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. Abstr. 8502).
(2) Larkin J et al. N Engl J Med 2014; 371(20): 1867-76.

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