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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. März 2016

Leitliniengerechte Neutropenie-Prophylaxe – quo vadis?

Interview mit Prof. Dr. Hartmut Link, Kaiserslautern.

Eine Chemotherapie-induzierte febrile Neutropenie (FN) erhöht das Risiko von Komplikationen, Morbidität und Mortalität, beeinträchtigt die Lebensqualität, macht Dosisreduktionen notwendig und gefährdet damit die Effektivität der Chemotherapie. Eine primäre Neutropenie-Prophylaxe mit Granulozyten-stimulierenden Wachstumsfaktoren (G-CSF) wird in der Leitlinie empfohlen, wenn das FN-Risiko unter der Chemotherapie ≥ 20% beträgt oder bei intermediärem FN-Risiko (≥ 10-20%), wenn zusätzliche Patienten-bezogene Risikofaktoren vorliegen, und somit das Gesamtrisiko über 20% ansteigt. Eine retrospektive Analyse zur leitliniengerechten Neutropenie-Prophylaxe bei Krebspatienten in Deutschland, unterstützt von der Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS) und der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG), die im Januar 2016 in Supportiv Cancer Care voll publiziert wurde, ist insgesamt ziemlich ernüchternd ausfallen (1). Der Erstautor Prof. Dr. Hartmut Link, Kaiserslautern, sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über die Ergebnisse der ersten Analyse und über die der zweite Analyse, die er erstmals auf dem Deutschen Krebskongress in Berlin vorstellte.

Prof. Dr. Hartmut Link, KaiserslauternJOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Link, wo lagen die größten Defizite, in welchen Bereichen war das Ergebnis eher zufriedenstellend?

Link: Die größten Probleme lagen bei den Patienten mit einem Lungenkarzinom. Bei ihnen wurde das Risiko der FN in Bezug auf die Chemotherapie am wenigsten beachtet. In unserer Analyse dokumentierten wir die Daten von 666 Lungenkrebspatienten. Nur 15,4% der Patienten mit einem hohen FN-Risiko erhielten eine leitliniengerechte primäre G-CSF-Prophylaxe.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie erklären Sie sich das?

Link: Die Frage nach dem „warum“ haben wir im Einzelfall nicht gestellt. Meiner Meinung nach liegt es daran, dass einerseits die Chemotherapieprotokolle nicht adäquat eingeschätzt werden und andererseits auch die Risikofaktoren der Patienten nicht. So werden die Patientencharakteristika beispielsweise anders gewertet als die Leitlinie dies vorgibt.


JOURNAL ONKOLOGIE: Ist das Ergebnis bei allen Patientengruppen so schlecht ausgefallen?

Link: In der Analyse wurden auch die Daten von 286 Patienten mit einem Lymphom und von 976 Brustkrebspatientinnen ausgewertet. Von den Lymphompatienten mit hohem FN-Risiko haben 84,5% und von den Brustkrebspatientinnen mit hohem FN-Risiko 85,6% eine leitliniengerechte G-CSF-Prophylaxe erhalten.


JOURNAL ONKOLOGIE: Kam es in manchen Fällen auch zu einer Überversorgung?

Link: Das haben wir in unserer Studie bei Patienten mit einem Risiko < 10% nicht untersucht. Darauf bezieht sich eine amerikanische Studie. Doch wir konnten bei Patienten in der mittleren Risikogruppe (FN-Risiko ≥ 10-20%), die keine zusätzlichen Patienten-bezogenen Risikofaktoren aufwiesen, auch eine Überversorgung feststellen – z.B. beim malignen Lymphom bei 16,8%, beim Mammakarzinom bei 17,6% und beim Lungenkrebs bei 7,2% der Patienten.


JOURNAL ONKOLOGIE: Ist es gut definiert, welche Chemotherapien ein FN-Risiko von über 20% beinhalten?

Link: Das FN-Risiko hängt immer von der Dosis, vom Zeitintervall und der Kombination der Einzelsubstanzen ab. Es handelt sich überwiegend um Chemotherapieprotokolle, d.h. Kombinationen verschiedener Substanzen, die das Risiko einer FN erhöhen. Es gibt verschiedene Leitlinien, in denen Protokolle, die ein erhöhtes FN-Risiko beinhalten aufgeführt sind. In der EORTC-Leitlinie sind einige Protokolle genannt, ebenso in den NCCN-Guidelines, der DGHO-Leitlinie und auch die deutsche S3-Leitlinie zitiert einige Beispiele. In der neuen ASCO-Leitlinie sind sie nicht mehr aufgeführt. Insgesamt reicht das nicht aus. Im Prinzip müsste man sich selbst Gedanken darüber machen, wie hoch das Risiko bei den einzelnen Protokollen ist. Das ist nicht befriedigend, doch im Moment nicht anders zu lösen. Denn es ist eine mühevolle Arbeit, für die eine Leitlinienarbeitsgemeinschaft gar nicht die Kapazitäten hat. Eine gewisse Hilfestellung bietet eine andere Publikation, die ich selbst herausgebe – das Internetportal „Onkologische Therapieprotokolle im Internet“ ONKOPTI®. Die onkologischen Therapieprotokolle werden auf Basis der Originalpublikation von Experten erstellt, aktualisiert und in ihrer Qualität kontrolliert. Aufgeführt sind zu jedem Chemotherapieprotokoll die jeweiligen Risiken, u.a. das FN-Risiko.

Tab. 1: Einhaltung der EORTC-Leitlinien bezüglich der G-CSF-Prophylaxe bei intermediärem FN-Risiko (nach (1)).
Tab. 1: Einhaltung der EORTC-Leitlinien bezüglich der G-CSF-Prophylaxe bei intermediärem FN-Risiko (nach (1)).


JOURNAL ONKOLOGIE: Wann sollten Patienten mit intermediärem Risiko eine FN-Prophylaxe erhalten?

Link: Liegt das FN-Risiko unter dem Chemotherapieprotokoll im intermediären Bereich (≥ 10-20%), dann sollten gemäß EORTC-Leitlinie Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten, wenn mindestens einer der folgenden Risikofaktoren vorliegt: Alter > 65 Jahre, fortgeschrittenes Krankheitsstadium, bereits vorher eine FN aufgrund einer Chemotherapie, oder wenn mindestens zwei der folgenden Risikofaktoren vorliegen: schlechter Allgemeinzustand (ECOG > 1), Hb < 12 g/dl, Erkrankungen der Leber, der Niere oder kardiovaskuläre Erkrankung, eine nicht-febrile Neutropenie in der Vorgeschichte, weibliches Geschlecht, oder wenn der Patient mindestens 3 Komorbiditäten aufweist. Nicht zu empfehlen ist die Variante: „Wir probieren mal aus, wie es funktioniert, und wenn der Patient Fieber bekommt, dann erhält er G-CSF“. Das ist nicht leitlinienkonform und mit diesem Vorgehen setzt man Patienten einem hohen Risiko aus. Das Risiko an einer FN zu sterben, liegt bei Patienten, die stationär behandelt werden müssen, bei etwa 10%.


JOURNAL ONKOLOGIE: Haben Sie den Eindruck, dass sich seit 2013 nachdem Sie die Studie erstmals auf dem ASCO vorgestellt hatten, an der Neutropenie-Prophlaxe in Deutschland etwas geändert hat?

Link: Wir haben eine 2. Analyse durchgeführt. Danach ist die Leitlinienadhärenz beim Lungenkarzinom im Vergleich zur Neutropenie-Prophylaxe-Studie 1 signifikant besser geworden mit einer Steigerung bei Hochrisiko-Patienten um 15,4% auf 47,8% und bei mittlerem Risiko auf 38,8% bis 44,3%. Aber die Situation ist immer noch nicht befriedigend. Beim Mammakarzinom ist die Leitlinienadhärenz bei 85% geblieben, beim intermediären Risiko gibt es eine Steigerung um 8,5% von 49,3% auf 57,8%. Die zertifizierten Zentren haben beim Mammakarzinom mit intermediärem Risiko der febrilen Neutropenie signifikant besser abgeschnitten und beim Lungenkarzinom die Hämatologen und internistischen Onkologen. Beim Mammakarzinom bestehen keine Unterschiede  zwischen Gynäkologen und Hämatologen/Onkologen sowie Klinik und niedergelassenen Ärzten.


JOURNAL ONKOLOGIE: Nun gibt es inzwischen viele Kombinationstherapien mit neuen Substanzen. Können diese das Neutropenierisiko auch beeinflussen?

Link: Wir wissen, dass bei Patienten, die bereits eine Chemotherapie hatten, die Knochenmarkreserve geringer ist. Wie die neuen Substanzen – TKI oder Immuntherapeutika – das Neutropenierisiko beeinflussen, kann man noch nicht sagen, dafür liegen noch zu wenige Erfahrungen vor. Mir ist noch keine systematische Analyse dazu bekannt.


JOURNAL ONKOLOGIE: Spielen in der Therapie der FN Wachstumsfaktoren auch eine Rolle?

Link: Laut Leitlinie muss eine FN nicht mit G-CSF behandelt werden, doch es kommt dabei auch auf den Allgemeinzustand des Patienten an. Wenn sich der Patient in einem schlechten Allgemeinzustand befindet und die FN nicht gut auf Antibiotika anspricht, dann wird die Gabe von G-CSF empfohlen. Es wird jedoch nicht a priori bei jedem FN-Patienten G-CSF in der Therapie empfohlen, da der therapeutische Effekt nicht allzu groß ist. Bei schwer Erkrankten empfiehlt man es trotzdem.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie ist das Vorgehen bei Patienten mit Neutropenie nach einem Chemotherapiezyklus?

Link: Wenn ein Patient nach einem Chemotherapiezyklus neutropen wird, dann wird empfohlen für die folgenden Zyklen ein G-CSF zu geben, damit man den Therapieplan einhalten kann. Das ist dann ein ganz anderer Blickwinkel. Das heißt, man sollte auch z.B. einem Patient mit mittlerem FN-Risiko und keinen zusätzlichen Risikofaktoren G-CSF geben, wenn er eine Neutropenie (ohne Fieber!) entwickelt, die länger anhält als erwartet und er deshalb nicht weiter behandelt werden könnte. Sonst würde man Chemotherapiedosis pro Zeiteinheit verlieren – die Dosisintensität wäre zu gering, und das kann das Therapieergebnis negativ beeinflussen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Nun stehen verschiedene G-CSF für die Prophylaxe zur Verfügung. Wie unterscheiden sie sich?

Link: Bei den zugelassenen Indikationen ist die Sicherheit mit dem langwirksamen Filgrastim höher. Denn es hat den Vorteil, dass man es nur einmal geben muss. In Zulassungsstudien, in denen täglich zu gebendes kurzwirksames Filgrastim mit dem langwirksamen verglichen wurde, wurde das kurzwirksame 7-10 Tage lang gegeben – so lange bis die Neutrophilen wieder im Normbereich waren. Das wird aber im Alltag oft nicht so praktiziert. Bei der täglichen Gabe wird häufig nur eine  Packung – also 5 Ampullen für 5 Tage – verordnet, was möglicherweise zu wenig sein kann. Wenn das kurzwirksame Filgrastim konsequent gegeben würde, ist es vielleicht nur minimal weniger wirksam als das langwirksame Filgrastim. Doch das langwirksame hat den großen Vorteil, dass die Patienten mit einer Einmalgabe sicher versorgt sind.


Vielen Dank für das Gespräch!

Literatur:

(1) Link H et al. Support Care Cancer 2016;24: 367-376.

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