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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2013

Leitliniengerechte Antiemese in der internistischen Onkologie - Standards 2013

S. Lorenzen, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Hämatologie und Onkologie, Technische Universität München.

Trotz der enormen Fortschritte, die in den letzten 2 Jahrzehnten in der Prävention von Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis (CINE) erzielt wurden, sind bei ca. einem Drittel der Chemotherapie-Patienten Erbrechen und besonders Übelkeit nicht hinreichend kontrolliert. Als Folge von CINE kommt es zu Verschlechterungen der Lebensqualität, Non-Compliance in der Behandlung, Dosisreduktionen und damit zu einer möglichen Beeinträchtigung des Behandlungserfolgs. Die an den aktuellen Leitlinien orientierte Therapie führt zu besseren Therapieergebnissen in der Prophylaxe von CINE. Neue Erkenntnisse und neue antiemetische Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von CINE werden in der regelmäßigen Aktualisierung der MASCC/ESMO-, der ASCO- und der NCCN-Leitlinien berücksichtigt. Die Kombination aus Anthrazyklinen und Cyclophosphamid (AC) wird als hoch emetogen klassifiziert und es empfiehlt sich eine Dreifachprophylaxe aus 5-HT3-Rezeptorantagonist (RA), Dexamethason und einem NK1-RA. Während die akute CINE mit der Kombination 5-HT3-RA plus Dexamethason gut kontrollierbar ist, bleibt die verzögerte CINE weiterhin ein bedeutendes klinisches Problem. Palonosetron, ein 5-HT3-RA der 2. Generation, führt zu einem überlegenen Schutz gegen Übelkeit und Erbrechen, insbesondere in der verzögerten Phase. Der kürzlich zugelassene NK1-RA Fosaprepitant zeigte sich in der Einmalgabe von 115 mg an Tag 1 bioäquivalent zu standardmäßigen dreitägigen Regimen (Aprepitant 125 mg - 80 mg - 80 mg) in der Prophylaxe von akuter und verzögerter CINE.

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Die emetogene Potenz eines Medikaments ist die entscheidende Einflussgröße für die Ausprägung von Übelkeit und Erbrechen. Abhängig vom jeweiligen emetogenen Potential erfolgt nach den Vorgaben der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) die Einteilung der chemotherapeutischen Substanzen in 4 Risikoklassen (minimal, niedrig, moderat und hoch emetogen). Neu zugelassene antineoplastische Substanzen wurden in dem Klassifikationsschema mit aufgenommen (Tab. 1). Die Emetogenität kontinuierlich eingenommener oraler Substanzen wird neu definiert und separat von den intravenös verabreichten Therapien aufgeführt (Tab. 2). Oral verabreichte Substanzen führen nur in Ausnahmen zu verzögerter CINE, eine antiemetische Prophylaxe ist daher nur an Tag 1 empfehlenswert. Allerdings berücksichtigen die antiemetischen Leitlinien in ihrer Einteilung des emetogenen Risikos ausschließlich das emetogene Potential der Zytostatika selbst und nicht patientenbezogene Risikofaktoren. Dies kann zu einer Fehleinschätzung des emetogenen Risikos und, als Konsequenz daraus, einer unzureichenden antiemetischen Prophylaxe führen. Außerdem schließt dieses Klassifikationssystem nicht das emetogene Potential von Kombinationstherapien mit zielgerichteten Substanzen ein und berücksichtigt nicht die Chemotherapie-induzierte Übelkeit, eine häufig schwer kontrollierbare Nebenwirkung der Chemotherapie.
 

Tab. 1. Klassifikation der Emesis-Risikogruppen (intravenöse Substanzen) (13).
 
Tab. 2. Klassifikation der Emesis-Risikogruppen (orale Substanzen) (13).

 

Substanzklassen

Grundsätzlich kommen in der antiemetischen Prophylaxe 3 Substanzgruppen zum Einsatz: 5-Hydroxytryptamin-3 (5-HT3) Rezeptorantagonisten, Neurokinin-1 (NK1) Rezeptorantagonisten und Glukokortikoide (1).

5-HT3-Rezeptorantagonisten (Setrone)

Die Setrone bilden seit den 90-er Jahren das Rückgrat der antiemetischen Therapie. Dennoch zeigen die Setrone der 1. Generation (z.B. Ondansetron, Granisetron, Tropisetron, Dolasetron) keine wirksame Kontrolle von verzögerter CINE, und es gibt keine klinische Evidenz für ihren Einsatz zur Prävention von verzögertem Erbrechen über die Dauer von 24 h nach verabreichter Chemotherapie hinaus (2).

Mit Palonosetron steht seit 2005 erstmals ein selektiver 5-HT3-RA zur Verfügung, der in der Prävention von CINE bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) (3) und auch moderat emetogener Chemotherapie (MEC) (4, 5) zugelassen ist. Dabei ist Palonosetron der einzige 5-HT3-RA, der sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase von CINE wirkt. Der Grund dafür liegt im speziellen molekularen Aufbau des Wirkstoffs, der gegenüber Setronen der 1. Generation gleich mehrere Mechanismen zur Unterdrückung von CINE aktiviert. Hinzu kommen eine höhere Rezeptorbindungsaffinität und eine verlängerte Plasmahalbwertszeit. Verschiedene prospektive Phase-III-Studien konnten ein einheitlicheres und günstigeres Wirksamkeitsprofil von Palonosetron gegenüber den Setronen der 1. Generation in der Prävention von akuter CINE und einen anhaltenden Schutz in der verzögerten Phase, insbesondere während des erhöhten Risikos an den Tagen 2 und 3, zeigen. Häufigkeit, Intensität und Dauer unerwünschter Nebenwirkungen unter Palonosetron waren mit denen der Setrone der 1. Generation vergleichbar. Zu den häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen (3,7%) und Verstopfung (0,6%). Palonosetron ist damit der einzige 5-HT3-RA, der für die Prophylaxe von verzögerter CINE bei MEC zugelassen ist.

In der Therapie gastrointestinaler Tumore kommen häufig Chemotherapieschemata mit moderat emetogenem Potential zum Einsatz. Beim kolorektalen Karzinom, der zweithäufigsten Tumorerkrankung bei Männern und Frauen in der westlichen Hemisphäre, stellen moderat emetogene Kombinationschemata wie FOLFOX oder FOLFIRI die Standardchemotherapie dar. Die MASCC/ESMO-, die ASCO- und die NCCN-Leitlinien empfehlen in dieser Indikation Palonosetron (an Tag 1) in Kombination mit Dexamethason (an den Tagen 1-3) als antiemetische Prophylaxe der 1. Wahl.

Seit 2010 steht Palonosetron auch als einmalige perorale Applikation in der Dosierung von 0,5 mg als Weichkapsel (bio- und wirkäquivalent zur intravenösen Applikation) zur Prophylaxe von akuter und verzögerter CINE nach MEC zur Verfügung.

Neurokinin-1 (NK1) Rezeptorantagonisten

Aprepitant, ein selektiver Antagonist am Neurokinin-1-Neutrotransmitter-Rezeptor, zeigte in Kombination mit einem 5-HT3-RA und Dexamethason eine überlegene Wirksamkeit mit einer zusätzlichen Verbesserung in der Prävention des akuten Erbrechens um 10-15% und um 20-30% in der Prävention von verzögerter CINE (6). Weitere NK1-RA wie Casopitant, Netupitant und Rolapitant zeigten vielversprechende klinische Ergebnisse (7). Fosaprepitant ist äquivalent zur Standardtherapie mit Aprepitant und als intravenöse Einmalgabe von 150 mg als Teil einer Kombinationschemotherapie zur Prävention von akuter und verzögerter CINE bei HEC zugelassen (8-10).

Glukokortikoide

Die zusätzliche Verabreichung eines Steroids, bevorzugt Dexamethason, zu einem 5-HT3-RA oder einem NK1-RA hat die antiemetische Prophylaxe von akuter und verzögerter CINE deutlich verbessert. Zur Prophylaxe von akuter, Cisplatin-induzierter CINE wird die Einmalgabe von 20 mg Dexamethason vor Chemotherapie empfohlen. Auf Grund pharmakokinetischer Interferenzen in Kombination mit einem NK1-RA (2-facher Anstieg der AUC-Werte), sollte die Dexamethasondosis auf 12 mg bei HEC und auf 8 mg bei MEC angepasst werden (11-13).

Als Bedarfsmedikamente werden verschiedene Substanzen eingesetzt, deren Einsatz bis auf das Neuroleptikum Olanzapin mehr oder weniger empirisch ist. Systematische Studien hierzu gibt es nur wenige. Hierzu zählen: Dopamin-Rezeptor-Antagonisten, z.B. MCP; Benzodiazepine, z.B. Lorazepam und Cannabinoide, z.B. THC.

Fazit

Die beste Strategie gegen Übelkeit und Erbrechen ist die optimale Prophylaxe basierend auf der Einschätzung des emetogenen Risikos für jeden einzelnen Patienten. Kein "try and error".

Aktuelle Leitlinien zu Prävention und Therapie von CINE

Mittlerweile steht außer Frage, dass eine leitlinienorientierte Therapie zu besseren Therapieergebnissen in der Onkologie führt. Die Zulassung neuer zytotoxischer Substanzen und zielgerichteter Therapien und der zunehmende Einsatz oraler Substanzen machte die Aktualisierung des Klassifikationsschemas und der antiemetischen Leitlinien durch die Fachgesellschaften bzw. Organisationen erforderlich. Die für die antiemetische Therapie bei Chemotherapie relevanten Leitlinien sind die Leitlinien der MASCC/ESMO von 2010 (13), der ASCO (American Society of Clinical Oncology) von 2011 (11) und des NCCN (National Comprehensive Cancer Network) (12) von 2012. Der Behandlungsalgorithmus entsprechend dieser Leitlinien in der Prophylaxe von CINE wird im Folgenden dargestellt (Abb. 1).
 

Abb. 1: Behandlungsalgorithmus zur Prophylaxe von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Emesis (CINE).
 

Prävention von CINE bei hoch emetogener Chemotherapie

Mit der Einführung von Aprepitant/Fosaprepitant in Kombination mit einem 5-HT3-RA und Dexamethason, konnte die Inzidenz von akuter und verzögerter Emesis unter HEC signifikant reduziert werden (10, 12, 13), am ehesten durch die Verbesserung von CINE innerhalb der ersten 24 Stunden. Dieser Therapieeffekt konnte über mehrere Zyklen beibehalten werden (14, 15). Eine Verbesserung der Übelkeit während der verzögerten Phase zeigte sich allerdings nur in einer Studie (12). Auf der Grundlage dieser Studien wird die Dreifachkombination aus der Einmalgabe eines 5-HT3-RA, Dexamethason und Aprepitant/Fosaprepitant vor Chemotherapie empfohlen. Auch Patienten unter einer Kombination aus Anthrazyklin plus Cyclophosphamid (AC), welche nach den aktuellen MASCC/ESMO- und NCCN-Leitlinien als hoch emetogene Therapieregime eingestuft werden, sollten mit einer Dreifachprophylaxe behandelt werden (13). Als bevorzugter 5-HT3-RA wird Palonosetron empfohlen.

Fazit

Übereinstimmende Empfehlung bei HEC von MASCC/ESMO, ASCO und NCCN:
- Prophylaxe der akuten CINE: 5-HT3-RA + Dexamethason + (Fos-)Aprepitant
- Prophylaxe der verzögerten CINE: Dexamethason + NK1-RA
- Nach MASCC/ESMO und NCCN ist Palonosetron der bevorzugte 5-HT3-RA.

Prävention von CINE bei moderat emetogener Chemotherapie

Bei nicht-AC-MEC-Therapieregimen empfehlen die aktualisierten ASCO- und MASCC/ESMO-Leitlinien die Zweifachprophylaxe aus einem 5-HT3-RA und einem Steroid. Palonosetron in Kombination mit Dexamethason gilt nach den aktuellen Leitlinien (MASCC/ESMO, NCCN, ASCO) als der empfohlene Standard. Insbesondere die Therapie der verzögerten Nausea und Emesis bei MEC hat sich durch die Therapie mit Palonosetron, das als einziges Setron in dieser Indikation wirksam ist, entscheidend verbessert.

Ein weiterhin ungelöstes Problem stellen die Patienten dar, bei denen trotz leitliniengerechter Antiemese Übelkeit und Erbrechen nicht befriedigend kontrolliert werden kann. Hier liegen vermutlich andere pathophysiologische oder metabolische Vorgänge zugrunde. Die zusätzliche Gabe eines NK1-RA wie Aprepitant zu einer 5-HT3-RA-Therapie könnte einen zusätzlichen Nutzen in der Prophylaxe und Therapie von MEC bieten (13), insbesondere im Hinblick auf eine Verkürzung der Dexamethasongabe. Zusätzliche Studien sind allerdings notwendig, welche den Nutzen des NK1-RA in dieser Indikation belegen.

Fazit

Übereinstimmende Empfehlung bei MEC von MASCC/ESMO, ASCO und NCCN:
- Prophylaxe der akuten CINE: 5-HT3-RA + Dexamethason
- Prophylaxe der verzögerten CINE: Dexamethason
- Nach MASCC/ESMO und NCCN ist Palonosetron der bevorzugte 5-HT3-RA.

Prävention von CINE bei niedrig und minimal emetogener Chemotherapie

Für Patienten ohne Vorgeschichte einer CINE, die mit einer niedrig emetogenen Chemotherapie behandelt werden, wird die 1-tägige Prophylaxe mit Dexamethason (8 mg oral oder i.v.), einem Setron oder einem Dopaminantagonisten empfohlen (13), wohingegen bei minimal emetogener Chemotherapie keine routinemäßige antiemetische Prophylaxe notwendig ist.

Mehrtägige Chemotherapie

Patienten unter einer mehrtägigen Chemotherapie sollten eine antiemetische Therapie entsprechend der jeweiligen Risikoklassifikation der eingesetzten zytostatischen Substanz erhalten. Dabei sollte die antiemetische Therapie pro Chemotherapie-Tag, sowie darüber hinaus für 2 zusätzliche Tage verabreicht werden. Palonostron ist als einziger 5-HT3-RA für die Prophylaxe von verzögerter CINE zugelassen. Die tägliche Therapie aus Palonosetron und Dexamethason könnte in dieser Situation eine sinnvolle Prophylaxe darstellen (16), wobei die optimale Dosierung noch definiert werden muss. Eine Alternative zur täglichen Setron-Einnahme stellt das Transdermalpflaster mit dem Wirkstoff Granisetron dar (17), welches 2012 zur antiemetischen Prophylaxe bei MEC und HEC, die über mehrere Tage verabreicht wird, zugelassen wurde.

Der Schweregrad von CINE unter einer mehrtägigen Cisplatin-basierten Chemotherapie kann in der akuten Phase durch die Kombinationstherapie eines 5-HT3-RA plus Dexamethason und in der verzögerten Phase durch die alleinige Dexamethasongabe verringert werden. Die aktualisierten ASCO-Leitlinien empfehlen die zusätzliche Gabe von Aprepitant als Prophylaxe, wenn eine 5-tägige, Cisplatin-basierte Chemotherapie verabreicht wird.

Die zusätzliche Gabe des Neuroleptikums Olanzapin zeigte gute Wirksamkeit in der Prophylaxe von akuter und verzögerter CINE bei MEC und HEC (18-20). Die Kombination aus Olanzapin mit einer Standardprophylaxe aus 5-HT3-RA und Dexamethason könnte daher eine weitere vielversprechende Behandlungsoption in der Kontrolle von CINE unter einer mehrtägigen Chemotherapie sein.

Antiemetische Salvagetherapie

Patienten, die trotz optimaler antiemetischer Prophylaxe unter CINE leiden, sollten erneut hinsichtlich des emetogenen Risikos der verabreichten Chemotherapie, ihrer Erkrankungssituation und ihrer Begleitmedikation evaluiert werden. Entsprechend der aktuellen ASCO- und NCCN-Leitlinien wird der Wechsel auf einen anderen 5-HT3-RA, oder die zusätzliche Gabe einer weiteren Substanzklasse wie Benzodiazepine (z.B. Lorazepam oder Alprazolam), Dopaminantagonisten (z.B. Metoclopramid hochdosiert) Neuroleptika (z.B. Olanzapin) oder Cannabinoide empfohlen. Aprepitant ist lediglich für die Prophylaxe von CINE zugelassen und sollte nicht in der Salvagetherapie eingesetzt werden.

Fazit und Aussicht

Trotz der Vielzahl verfügbarer antiemetischer Substanzen besteht auch weiterhin ein hoher Verbesserungsbedarf in der Vorhersage und der Therapie von CINE. Während die Prophylaxe von Chemotherapie-induzierten Erbrechens in den letzten Jahren bedeutend verbessert werden konnte, stellt das Auftreten einer persistierenden Übelkeit ohne Erbrechen unter MEC und HEC auch weiterhin ein bedeutendes Problem dar. Ursache hierfür ist u.a. auch, dass die Risikoklassifikation das Symptom Übelkeit nicht berücksichtigt. Weder NK1-RA noch 5-HT3-RA zeigten überzeugende Ergebnisse in der Kontrolle von Übelkeit, und die Identifikation und Implementierung neuer antiemetischer Behandlungsregime mit Wirksamkeit speziell gegen das Symptom Übelkeit sind dringend erforderlich.

Die leitlinienorientierte antiemetische Therapie, wie sie von den verschiedenen onkologischen Organisationen empfohlen wird, führt zu einer deutlich verbesserten Kontrolle von CINE, einer besseren Durchführbarkeit der chemotherapeutischen Behandlung und einer verbesserten Lebensqualität der Patienten. Allerdings zeigt sich, dass im klinischen Alltag nur ca. 50% der Patienten eine an den Leitlinien orientierte antiemetische Prophylaxe erhalten, was einen signifikant schlechteren Schutz vor CINE, und insbesondere vor verzögerter CINE bedingt. Die Integration der leitliniengemäßen Antiemese in das onkologische Therapiekonzept ist daher die Grundvoraussetzung für eine wirksame Prophylaxe von CINE.
 

 
 

PD Dr. med. Sylvie Lorenzen

III. Medizinische Klinik und Poliklinik,
Hämatologie und Onkologie,
Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
Ismaningerstr. 22
81675 München

Tel.: 0894/1407 706
Fax: 0894 /1407 708
E-Mail: sylvielorenzen@gmx.de


Abstract

S. Lorenzen, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Hämatologie und Onkologie, Technische Universität München

Despite the relevant progress achieved in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in the last two decades, vomiting, and especially nausea continue to be two of the most distressing side effects of antineoplastic treatment. However, there is still a significant number of patients experiencing CINV, either because of non-adherence to current treatment guidelines or due to the fact that antiemetic prophylaxis for new drugs, targeted therapies and prolonged oral therapy is not yet established appropriately. Due to the emergence of new findings and new antiemetic agents, the MASCC /ESMO and the ASCO updated their treatment guidelines for the prevention of CINV. The combination of anthracyclines and cyclophosphamide (AC) is classified as highly emetogenic and a triple therapy including a 5-HT3-RA, dexamethasone and a NK1-RA is recommended. While acute CINV can be sufficiently controlled with the combination of 5-HT3-RA plus dexamethasone, delayed CINV still remains a significant clinical problem. Palonosetron, a second-generation 5-HT3-RA, provides superior protection against both, nausea and vomiting, and demonstrated superior long-lasting CINV prevention in the delayed phase. Another recently approved agent is the NK1-RA fosaprepitant, which has shown equivalency in the prevention of both, acute and delayed CINV to aprepitant, and is used as a single day intravenous prophylaxis.

Keywords: chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV), guidelines, antiemetic prophylaxis, 5-HT3-RA, NK1-RA



Literaturhinweise:
(1) Feyer P, Jordan K. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies. Ann Oncol 2011; 22(1):30-8.
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(3) Gralla R, et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol 2003; 14(10):1570-7.
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