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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Juli 2014

Lebermetastasen-Resektion

C. Chiapponi, B. Garlipp, J. Arend, F. Popp, P. Stübs, C.J. Bruns. Klinik für Allgemeine, Viszeral und Gefäßchirurgie, Uniklinikum Magdeburg

Die Empfehlung für das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit Lebermetastasen muss unter anderem den Allgemeinzustand des Patienten, seine Komorbidität, die Vortherapien, mögliche Nebenwirkungen der unterschiedlichen Optionen und die Prognose der Tumorerkrankung berücksichtigen. Grundsätzlich stellt die Resektion bei den meisten Tumorentitäten, wenn onkologisch sinnvoll durchführbar, die Therapie der Wahl dar. Voraussetzungen sind neben dem Wunsch des Patienten die onkologische Sinnhaftigkeit und die funktionelle Machbarkeit des Eingriffs mit Beurteilung des verbleibenden Restlebergewebes. Zum richtigen Zeitpunkt durchgeführt und mit Auswahl der geeigneten Resektionstechnik erzielt die Leberchirurgie sehr niedrige Mortalitäts- und Morbiditätsraten und führt gleichzeitig zum besten Outcome für die meisten Tumorentitäten. Die interdisziplinäre Besprechung der Fälle und die Festlegung der individuellen Therapiemöglichkeiten im Rahmen von Tumorboards ist essentiell.

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Die moderne Therapie von Lebermetastasen ist eine interdisziplinäre Herausforderung. Onkologische Zentren verfügen über multidisziplinäre Tumorboards, die die optimale Behandlung für jeden Patienten individuell zusammenstellen. Dabei richtet sich das therapeutische Vorgehen nach

- dem Allgemeinzustand und der Komorbidität des Patienten,
- der zu erwartenden funktionellen Leberreserve vor und nach resezierenden bzw. ablativen Verfahren,
- dem Nebenwirkungsspektrum der indizierten Therapie
- den molekularen Charakteristika des Primärtumors.

Die chirurgische Sanierung stellt grundsätzlich bei den meisten Tumorentitäten, wenn onkologische sinnvoll durchführbar, die Therapie der Wahl dar. Durch die Entwicklung von modernen Resektionsverfahren und durch die Optimierung des perioperativen Managements hat die Leberchirurgie bei weltweit steigenden Zahlen eine sehr niedrige Mortalität und einen nur unwesentlichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten nach Leberresektion (1) (Abb. 1).
 

Abb. 1: Schematische Abbildung aller Informationen die notwendig sind, um die Indikation zur Leberresektion zu stellen.
 

Die onkologische Sinnhaftigkeit der Resektion

Kolorektale Lebermetastasen

Der größte Anteil der Leberresektionen erfolgt bei Metastasen des kolorektalen Karzinoms. Bis zu 50% der Patienten mit kolorektalen Karzinomen entwicklen im Laufe ihrer Erkrankung Lebermetastasen. Ca. 15% der Patienten haben bereits Lebermetastasen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (synchrone Metastasen), bei 50% der Patienten entstehen die Lebermetastasen erst im Verlauf der Erkrankung (metachrone Metastasierung) (2).

Entsprechend der S3-Leitlinien für metastasierte kolorektale Karzinome sind folgende Subgruppen von Patienten zu unterscheiden:

1. Patienten mit primär resektablen Lebermetastasen (und/oder Lungenmetastasen)
2. Patienten mit einer Indikation für eine intensivierte, systemische Therapie
3. Patienten mit der Möglichkeit für eine weniger intensive Therapie.

Primär resektabel sind laut S3-Leitlinien die Lebermetastasen wenn
- eine R0-Resektion möglich ist,
- eine nicht resektable extrahepatische Tumormanifestation ausgeschlossen ist,
- weniger als 70% des Parenchyms und
- weniger als 3 Lebervenen bzw. 7 Segmente betroffen sind.

Kontraindikationen sind natürlich die Leberinsuffizienz, die CHILD-B/C-Zirrhose oder andere schwere Begleiterkrankungen. Primär resektable Patienten haben 5-Jahres-Überlebensraten von 35-60% (2) und 10-Jahres-Überlebensraten von 17-25% (3). Eine primäre Resektion ist leider jedoch lediglich bei 15-20% der Metastasen möglich.

Vor Therapiebeginn sollen Therapieziele festgelegt, molekulare Marker zur Prognosenabschätzung einbezogen, Therapieverbesserungen unter Anwendung von Eskalations- oder Deeskalationsstrategien berücksichtigt und lokal-ablative Konzepte integriert werden.

Potentiell kurativ operable Lebermetastasen erfordern eine perioperative systemische Therapie. Neoadjuvante Therapiekonzepte enthalten typischerweise eine Fluoropyrimidin basierte, entweder in infusionaler oder oraler Form, kombiniert mit Oxaliplatin/Irinotecan und einer biologischen Target Therapie in Form von Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab (4, 5). Alternativ können 3 Zytostatika zusammen verabreicht werden. Durch diese und weitere radiologisch-interventionelle Maßnahmen wird die Anzahl der Patienten mit kurativ resektablen Metastasen auf 30-40% gesteigert (6). In einer retrospektiven Analyse von 184 Patienten, die nach einer Chemotherapie sekundär reseziert wurden, lag das 5- und 10-Jahres-Überleben bei 33% bzw. 27%. Bei Patienten mit einem Follow-up von ≥ Jahren wurde eine "Heilungsrate" von 16% beobachtet (7). In der CELIM-Studie (8) führten 8 Zyklen präoperativer Behandlung mit FOLFOX/Cetuximab oder FOLFIRI/Cetuximab bei primär nicht resektablen Patienten zu einer Remissionsrate von 68% bzw. 57% und ermöglichten eine R0-Resektionsrate von 38% bzw. 30%. Bei KRAS-Wildtyp Tumoren lag die Responserate mit 70% deutlich höher als bei Vorliegen einer KRAS-Mutation (41%). In Hinblick auf das progressionsfreie Überleben scheint jedoch die zusätzliche Gabe von Cetuximab mit Chemotherapie bei KRAS-Wildtyp nach Resektion nicht von Vorteil zu sein (9).

Das Erreichen der Resektabilität und nicht einer radiologischen Response nach RECIST-Kriterien soll das Ziel darstellen (10): bereits die 10% Größenreduktion einer Metastase kann unter Umstände ausreichend sein, um sie resektabel zu machen. Die Studienlage zeigt, dass nur ein Bruchteil der Patienten, die tatsächlich resektabel wären, einem hepatobiliären Chirurg vorgestellt werden (11). Ein möglicher Grund dafür ist es, dass Onkologen und Chirurgen die Resektabilität von Lebermetastasen unterschiedlich beurteilen (12). Umso wichtiger ist daher für die Entscheidungsfindung die rechtzeitige Einbeziehung eines erfahrenen hepatobiliären Chirurgen im Rahmen von interdisziplinären Tumorboards (12).

Patienten, die sicher nicht resektable kolorektale Lebermetastasen haben, erhalten eine palliative systemische Therapie oder werden nach sequentiellen Therapieprotokollen behandelt.

Eine besondere Gruppe stellen die Patienten dar, die zusätzlich extrahepatische Metastasen haben. Die Studien zeigen für diese Patienten ein 5-Jahres-Überleben von ca. 42% (durchschnittlich 31 Monate bei Hwang), wenn eine komplette Tumorresektion durchgeführt werden kann. Allerdings muss man als mögliche Limitation berücksichtigen, dass die prä- und postoperative chemotherapeutische Behandlung der Patienten sehr heterogen und schwer vergleichbar ist (2, 13).

Gelingt die R0-Resektion, egal ob die Patienten primär resektabel waren oder zur Resektabilität konditioniert wurden, können heutzutage 5-Jahres-Überlebensraten von 40-50% erreicht werden (14). Allerdings treten in 50-75% der Patienten in den ersten 2 Jahren Rezidive auf (15). Aus diesem Grund ist die Auswahl der Patienten besonders wichtig. Dazu eignen sich Scoringsysteme. Davon gibt es mindestens acht: Fong clinical risk score (CRS), Nordlinger score, Nagashima score, Konopke score, Rees prä- und postoperatives Risiko Index, Iwatsuki score, and Zakaria DSS und DFS scores (16). Der Nordlinger-, und der Fong-Score sind die gängigsten. Sie bewerten und fassen die prognostischen Einflussgrößen auf die 5-Jahres-Überlebensrate bei resektablen kolorektalen Lebermetastasen zusammen.

Dazu zählen:
 
- Metastasengröße und -anzahl
- CEA-Wert im Serum,
- Primärtumorstaging,
- Sicherheitsabstand des Resektats,
- das erkrankungsfreie Intervall zwischen dem Primärtumor und dem Auftreten der Lebermetastasen (Tab. 1).

 

Tab. 1: Modifizierte Tabelle mit Zusammenfassung der verschiedenen Scores (16). Der Fong-Score vergibt den Patienten mit einer Punktzahl von 0-2 einen "low Risk", mit 3-5 "high-Risk". Entsprechend dem Konopke-Score haben Patienten mit 0 Punkten low, mit 1 Punkt intermediate, mit > 2 Punkten high Risk. Grad 1 haben nach Nagashima Patienten mit 0-1 Punkte, Grad 2 mit 2-3 Punkten, Grad 3 mit 4-5 Punkten. Laut Nordlinger haben low Risk Patienten 0-2 Punkte, intermediate 3-4, high 5-6. Der Rees-Score sowohl prä- als auch postop. unterscheidet 7 Stufen (0, 1-4, 5-9, 10-14, 15-19, 20-24, > 25), Iwatsuki 6, Zakaria (DSS und DSF) vergibt den Grad 1 bei der kompletten Abwesenheit von Risikofaktoren.
 

 

Weitere Faktoren, die für eine eher ungünstige Prognose sprechen, sind Invasion der lymphatischen Gefäße (17) und der Nachweis einer BRAF-Mutation (18). Nach Resektion kann auch die Morphologie des Metastasenwachstums wichtige prognostische Hinweise hinsichtlich der Entwicklung eines Re-Rezidivs liefern (19).

Nicht-kolorektale Lebermetastasen

Neuroendokrine Tumoren

Bei Vorliegen von resektablen Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren ist die chirurgische Resektion die einzige kurative Therapiemaßnahme. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach NET Metastasenresektion beträgt bei großen Kollektiven 60-80% (20). 5 Jahre nach dem Eingriff sind 40% der resezierten Patienten frei von Symptomen ihres neuroendokrinen Tumors (21). Voraussetzungen für die Resektion sind neben der Resektabilität des Primarius:

- gut differenzierte Metastasen mit technischer Resektabilität,
- < 5% erwarteter resektionsbezogene perioperative Mortalität,
- Fehlen einer relevanten Rechtsherzinsuffizienz durch Endokardfibrose,
- Fehlen einer diffusen Peritonealkarzinose.

Bei synchron auftretenden Metastasen unilobulär kann die Resektion einzeitig erfolgen. Bei bilobulärem Befall sollte ein mehrzeitiges Vorgehen gewählt werden mit primärer Resektion des Tumors und der "Hauptmetastase" und sekundär der Resektion der anderen Seite in einem Intervall von 8-9 Monaten.

Auch das Auftreten eines Lokalrezidivs stellt keine Kontraindikation zur Leberresektion dar. Wenn möglich sollte in diesen Fällen eine sorgfältige Lymphknotendissektion gleichzeitig mit der Leberresektion erfolgen. Die Rezidivrate im Bereich der Leber liegt nach Metastasenresektion bei ca. 10%, nach lokal ablativen Verfahren deutlich höher mit 40%. Bei Patienten mit schwerer medikamentös nicht ausreichend behandelbarer hormoneller Symptomatik (Flush) und langsamem Tumorwachstum sollten palliative Leberresektionen in Erwägung gezogen werden. Insbesondere Patienten mit metastasierten GEP-NET profitieren von einem Tumordebulking der Leber bei der Primärtumorresektion unabhängig davon, ob eine R1- oder R2-Situation an der Leber erreicht wurde (22).

Unter palliativen Gesichtspunkten können Leberresektionen als Debulking erfolgen, wenn mehr als 90% der Tumormasse sicher exzidiert werden kann. Weitere invasive Maßnahmen zur Therapie und Palliation von Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren stellen die Chemoembolisation, die regionale hypertherme Leberperfusion, die Radiothermoablation (RITA), die Radiofrequenzablation (RFA) und die Ablation mit dem CO2 Laser (LITT) dar. Die RFA und andere ablative Verfahren werden in der palliativen Situation als alleinige Maßnahme oder in Kombination mit einer operativen Maßnahme bei Herden < 5 cm empfohlen. Mit Ansprechraten von bis zu 40% (partieller und kompletter Response) wird bei langsam wachsenden Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren mit schlechtem Ansprechen auf Chemotherapie oder bei fehlender Response auf eine Octreotidtherapie die Radiorezeptortherapie (Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie) eingesetzt. Voraussetzung für die Radiorezeptortherapie ist das Anreichern des Peptids in der SRS-Szintigrafie bzw. im Dotatate-PET-CT.

Sarkom

Patienten mit Lebermetastasen eines Sarkoms stehen neben der chirurgischen Therapie eine Reihe weiterer Therapiemodalitäten einschließlich Chemotherapie und Radiofrequenzablation zur Verfügung. Obwohl für die Chemotherapie kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden konnte, wird diese Therapie am häufigsten gewählt. Die bisher größte Studie zur Resektion von Lebermetastasen bei Sarkomen mit 56 Patienten beschreibt 5-Jahres-Überlebensraten (5-JÜR) von 30% (23).

Mammakarzinom

Eine auf die Leber beschränkte Metastasierung beim Mammakarzinom liegt bei weniger als 5% der Patientinnen vor (24). Von einer Resektion der Lebermetastasen mit signifikanter Lebensverlängerung profitieren nur Patientinnen, bei denen kein extrahepatisches Tumorwachstum nachweisbar ist, ausgenommen isolierte Knochenmetastasen oder metastatisch befallene perihepatische Lymphknoten (25). Als negativ prognostische Faktoren bei resektablen Lebermetastasen gelten ein krankheitsfreies Intervall < 12 Monate, Anzahl der Lebermetastasen > 1, Größe der Lebermetastasen > 2,5 cm, Alter < 50 Jahre, negativer Hormonrezeptorstatus, Tumorprogress während der neoadjuvanten Chemotherapie sowie extrahepatisches Tumorwachstum (26). Für fraglich resektable Metastasen oder für Patienten mit geringer funktioneller Parenchymreserve stellt die lokale Ablation eine Alternative zur Operation dar. In Einzelfällen kann die Kombination chirurgischer Resektion mit interven-tioneller Ablation intraoperativ erwogen werden. Nach der Operation ist eine systemische Therapie unbedingt zu empfehlen, da bei > 70% der Patientinnen ein hepatisches Rezidiv auftritt (27). Die Literatur ergibt ein 5-JÜR von 30-47% in R0-resezierten Patientinnen (28). Die Leitlinien empfehlen daher "im Einzelfall kann im Rahmen des onkologischen Gesamtkonzepts auch bei mehreren oder bilateralen Lebermetastasen oder auch bei limitiertem, jedoch stabilem extrahepatischen Tumor eine Leberresektion indiziert sein."

Nierenzellkarzinom

Eine isolierte Lebermetastasierung bei Patienten mit Nierenzellkarzinom ist selten. Während Lebermetastasen in 20-40% der Patienten gefunden werden, sind die Lebermetastasen nur in 2-4% der Fälle isoliert (29). Umso wichtiger ist in diesen Patienten ein sorgfältiges präoperatives Staging nicht nur um die technische Resektablität der Metastase(n) einzuschätzen, sondern auch für den Ausschluss extrahepatischer Tumormanifestationen. Da Nierenzellkarzinome weitgehend zytostatikaresistent sind, stellt die operative Therapie sowohl des Primärtumors als auch der Lebermetastasen die einzige kurative Option dar. Die R0-Resektion stellt einen unabhängigen prognostischen Parameter für das Überleben dar. Die 5-JÜR kann 62,6% in resezierten Patienten erreichen (142 Monate) (30). Die DGHO-Leitlinien für das Nierenzellkarzinom empfehlen: "nach Resektion von Metastasen, vor allem in Lunge, Leber und Gehirn, sind langdauernde Remissionen beobachtet worden. Deshalb wird diese Maßnahme nach sorgfältigem Staging für Patienten empfohlen, bei denen eine R0 Resektion möglich ist. Auch nach systemischer Therapie kann durch eine anschließende komplette Metastasektomie ein langfristiges therapiefreies Intervall erreicht werden."

Melanom

Randomisierte kontrollierte Studien bezüglich des chirurgischen Vorgehens bei hepatischen Metastasen von Melanomen fehlen. Das mediane Überleben der resezierten Patienten scheint bei resezierten Patienten günstiger, als bei nicht chirurgisch behandelten Patienten (14-24 Monate versus 3-12 beim uvealen, 28 versus 6 Monate beim kutanen Melanom) (31), wobei in vielen Studien die Patienten, die eine Resektion bekamen, bereits zuvor chemotherapiert waren. In den Studien zeigt sich generell ein 5-Jahres-Überleben von 42% nach Resektion der hepatischen Metastasen. Der R0-Status ist auch beim Melanom ein wichtiger prognostischer Faktor (25 Monate versus 16 bei R2-Resektion und 11 Monate ohne Chirurgie (32)). Insgesamt bei unzureichender Datenlage kann man lediglich über einen Vorteil der chirurgischen Sanierung bei resektablen Patienten rückschließen, daher empfehlen die S3-Leitlinien für das maligne Melanom "bei Patienten mit limitierter Lebermetastasierung sollte die Option einer Metastasektomie geprüft werden, wenn sie als R0-Resektion durchführbar ist."

Pankreaskarzinom

Beim Pankreaskarzinom ist die mediane Überlebenszeit nach Auftreten von Lebermetastasen auf circa 8-12 Wochen reduziert und lässt sich in der Regel auch durch eine Resektion der Metastasen nicht verbessern. Der onkologische Nutzen einer Resektion von synchronen oder metachronen Lebermetastasen eines Pankreaskarzinoms ist noch nicht abschließend geklärt. Kombinierte Resektionen von Primärtumor und Lebermetastase dürfen zu keiner Steigerung der Krankenhausmortalität oder -morbidität führen. In der deutschen S3-Leitlinie zum Pankreaskarzinom wird daher auf die Möglichkeit der Metastasenresektion hingewiesen. Im Falle einer metachronen Lebermetastasierung kann die Resektion erwogen werden, wenn die Primärtumorresektion sehr lange zurücklag oder bei langem stabilen Krankheitsverlauf nach palliativer Chemotherapie mit gutem Ansprechen, ohne dass das die gegenwärtige Datenlage Empfehlungen erlauben würde.

Magenkarzinom

Die Inzidenz synchroner und metachroner Lebermetastasen beim Magenkarzinom bewegt sich in dem Bereich von 3-11%, allerdings werden nicht mehr als ein Fünftel der Patienten operiert (33). Der Grund dafür ist, dass das Metastasierungsmuster eher multiple, diffus, bilobär aussieht. Häufig findet sich gleichzeitig eine Peritonealkarzinose oder eine Lymphknotenmetastasierung. Die Datenlage ist aufgrund der kleinen Resektionszahlen unzureichend. Man erkennt in ausgewählten Patientenkollektiven allerdings eine positive Tendenz, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 11-42% (33). Prognostische Faktoren scheinen die Größe des Magenkarzinoms (< 6 cm), die D2- Lymphadenektomie, das Überschreiten der Serosa duch den Primarius, Lymphknotenmetastasen, die Anzahl der Metastasen, maximale Größe der Metastasen (< 5 cm), Resektionsränder und der Zeitpunkt der Hepatektomie zu sein (33). Daher empfehlen die S3-Leitlinien für das Magenkarzinom: "Einige Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom profitieren jedoch unter bestimmten Voraussetzungen von einer Resektion des Primärtumors und der Metastasen. Dies betrifft insbesondere Patienten mit metachronen, solitären, resektablen Lebermetastasen in gutem Allgemeinzustand ohne Peritonealkarzinose bzw. extrahepatische Metastasen bzw. solche, die gut auf eine systemische Chemotherapie angesprochen haben."

Die funktionelle Machbarkeit

Neben der onkologischen Sinnhaftigkeit muss die funktionelle Machbarkeit des Eingriffs berücksichtigt werden. Die Beurteilung des Volumens des verbleibenden Restlebergewebes (future liver remnant: FLR) durch CT oder MRT ist insbesondere bei erweiternden Leberresektionen oder vorgeschädigter Leber entscheidend. Mindestanforderungen an die Größe der Restleber (FLR) sind:

- 25% des gesunden Lebergewebes bei Patienten mit normaler Leber,
- 40% bei Zustand nach Zytostatikatherapie, Fettleber, Fibrose und Diabetes sowie
- 50-60% bei Patienten mit Child A Leberzirrhose oder
- 0,5% des Körpergewichts des Patienten (34).

Die Errechnung der parenchymalen hepatischen Resektionsrate nach Okamoto (PHRR) beschreibt den unterschiedlichen Verlust an funktionellem Lebergewebe bei Leberresektionen unter Berücksichtigung des Tumorvolumens.

Ist die verbleibende funktionelle Leberreserve (FLR) für die geplante Leberresektion absehbar nicht ausreichend, besteht die Möglichkeit eines iatrogenen Pfortaderverschlusses des für die Resektion vorgesehenen Leberareals mit konsekutiver Hypertrophie und Verbesserung der funktionellen Kapazität der verbleibenden Restleber. Der Verschluss von Pfortaderästen kann interventionell mit z.B. Lipiodol oder Fibrin erfolgen oder durch Injektion von 95% Alkohol mit anschließender chirurgischer Ligatur des jeweiligen Pfortaderhauptstamms. Auch die Radioembolisation bewirkt im kontralateralen Lappen eine gewisse Hypertrophie. Diese ist zwar weniger ausgeprägt als durch Pfortaderembolisation, minimiert allerdings gleichzeitig das Risiko der Tumorprogression im behandelten Lappen, so dass sie für manche Patienten als eine geeignete Alternative erscheint (35). In 4-5 Wochen kommt es nach Portalvenenembolisation zu einer ca. 15% Volumenzunahme des verbleibenden Lebergewebes. Die Resektionsraten nach Portalvenenembolisation liegen bei 60%. Die befürchtete Komplikation ist das postoperative Leberversagen. In der Literatur findet sich eine Inzidenz von bis 7% nach den ausgedehnteren (> 3 Segmenten), 0,6% nach den kleineren Leberresektionen (34). Das Alter > 70 stellt heutzutage keine Kontraindikation mehr für eine Leberresektion dar.

Operative Prinzipien

Der Zeitpunkt

Nach präoperativer Chemotherapie sind Zytostatika-bedingte Einschränkungen der Leberparenchymveränderungen mit Funktionseinschränkung zu beachten, wie z.B die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) nach 5-FU basierter Chemotherapie, das zumeist Irinotecan-induzierte Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis- (CASH-Syndrom) oder das sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS) nach Therapie mit Oxaliplatin. Nach vorangegangener Chemotherapie sollte daher 4 Wochen bis zur Leberresektion gewartet werden, nach Gabe von Bevacizumab als Antikörpertherapie (u.a. auch Portalvenenthrombosen) mindestens 6 Wochen. Hinsichtlich der Dauer der präoperativen Therapie ist klar, dass ein Zeitraum von 2-4 Monaten nach Möglichkeit nicht überschritten werden soll. Das Therapieziel ist die Resektabilität, nicht aber das Erreichen einer bildgebend kompletten Remission. Eine längere Therapiedauer ist mit dem Risiko einer erhöhten Hepatotoxizität, nicht aber mit einer höheren Wirksamkeit der Behandlung verbunden (36).

Die Technik

Entscheidend ist die Lokalisation der Metastasen (peripher vs. zentral, unilobär vs. bilobär) und ihre Beziehung zu zentralen Gefäß- und Gallengangsstrukturen. Als Resektionsverfahren kommen

- atypische,
- nicht-anatomische Resektionen oder
- anatomische Segment- oder Lappenresektionen,
- Hemihepatektomien bishin zu
- erweiterten Leberesektionen (> 4 Segmente) in Frage (Abb. 2).

 

Abb. 2: a) MRT-Bilder einer Nierenzellkarzinom-Metastase im Segment VI der Leber, die mittels Segment VI-Resektion saniert wurde; b) kolorektale Metastasen die mittels Hemihepatektomie links (Seg II, III, IVa und IVb) und atypischer Resektion von Herden in den Segmenten VI und VIII-V entfernt wurden. c) und d) inoperable Befunde: c. diffuse Metastasierung eines Rektumkarzinoms, d. CT-Bilder der Metastasen eines Magenkorpuskarzinoms.
 

Ein histologisch gesicherter Sicherheitsabstand von > 0,5 cm wird inzwischen als ausreichend angesehen (37). Die Resektionsgrenzen nach neoadjuvanter Behandlung kolorektaler Lebermetastasen sollten allerdings die initiale Ausdehnung der Lebermetastasen berücksichtigen, da sich in histologisch aufgearbeiteten Resektaten kolorektaler Lebermetastasen in mehr als 80% der Präparate trotz bildgebend vermeintlicher kompletter Tumorregression doch noch vitale Tumorzellen nachweisen ließen (38).

Nach der Laparotomie und Ausschluss von Peritonealkarzinose muss eine konventionelle (nicht kontrastmittelverstärkte) Leber-Sonographie zum Ausschluss möglicher nicht diagnostizierter Lebermetastasen sowie zur erneuten anatomischen Zuordnung der Metastasen zu zentralen Gefäß- und Gallengangsstrukturen erfolgen.

Als nächstes werden makroskopisch auch unauffällige Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale entfernt. Der Grund dafür ist, dass bei positivem Lymphknotenstatus ein besseres postoperatives Staging und somit ein eventuelles Einbinden in multimodale Studienprotokolle erfolgen kann. Positive Hiluslymphknoten sind mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet, allerdings stellt der intraoperative Nachweis von befallenen Hiluslymphknoten heute keine absolute Kontraindikation zur Leberresektion mehr dar, da Patienten mit radikal resezierten Lebermetastasen bei gleichzeitiger Entfernung aller befallenen Lymphknoten eine 5-Jahres-Überlebensrate bis zu 27% erreichen können (39).

Die Technik der Resektion (Finger-Fraktionstechnik, Clamp-Crush-Technik, Stapler Resektion, CUSA, etc.) wird nach
- der Parenchymbeschaffenheit,
- dem hausinternen Standard und
- der Vorliebe des Operateurs gewählt.

Stapler-Resektionen schaffen einen deutlichen Zeitvorteil, erfordern jedoch höhere Materialkosten. Das Cavitron Ultrasonic Surgical Aspirator (CUSA) hingegen erfordert signifikant längere Resektionszeiten, erlaubt aber die maximale Präzision und Schonung der Gefäßstrukturen. Ultraschall-unterstützte Dissektionsgeräte verschiedener Art erlauben ebenfalls eine schnelle Parenchymdurchtrennung mit adäquater Gewebeversiegelung. Eine zirrhotische Leber kann man mit elektrothermischen Verfahren wie z.B. dem Habib-Sealer fast blutungsfrei durchtrennen; der relativ breite Koagulationssaum kann jedoch unnötig mehr Lebergewebe als erforderlich zerstören.

Laparoskopische Verfahren werden zunehmend bei selektionierten Patienten eingesetzt insbesondere für atypische Resektionen und für die links laterale Segment II/III-Resektion. Alle genannten Geräte stehen für die laparoskopische Chirurgie inzwischen ebenfalls zur Verfügung.

Zur Blutstillung an der Resektionsfläche kommen thermische Verfahren wie der Argon-Beamer und die Diathermie oder hämostatisch wirksame kollagen- oder fibrinbeschichtete Oberflächenmaterialien zum Einsatz. Um Gallenfistel intraoperativ zu identifizieren und rechzeitig zu versorgen kann ein "White-Test" durchgeführt werden. Dabei wird eine Fettemulsion in die Gallenwege eingespritzt, so dass eine mögliche Austrittstelle umstochen werden kann. Gallenfisteln bleiben jedoch mit Angaben bis 22% in der Literatur eine relativ häufige Komplikation (1).

Um in der Restleber nach Resektion verbliebene Metastasen zu zerstören oder als alleinige Therapie, wenn sich Lebermetastasen intraoperativ als nicht-resektabel erweisen, kommt die intraoperative RFA in Frage.

Individualiserte Behandlungskonzepte bei kolorektalen Metastasen

Die Behandlungskonzepte werden Dank der Fortschritte der internistischen, radiologischen und chirurgischen Onkologie zunehmend differenzierter und individualisierter auf den einzelnen Patienten abgestimmt.

Bei synchron auftretenden begrenzten, resektablen Lebermetastasen (< 2 Lebersegmente) mit folglich begrenzter Leberresektion (periphere atypische Resektion), Lokalisation des Primärtumors im rechten Kolonrahmen sowie nur geringer Begleitmorbidität, kann auch eine synchrone Resektion von Primärtumor und Lebermetastasen mit nicht wesentlicher Erhöhung der perioperativen Morbidität vorgenommen werden (einzeitige Resektion: Resektion des Primärtumors und der Lebermetastasen).

Ob die Leber zuerst, gleichzeitig oder in einer anderen Sitzung als der Kolon operiert wird, hat keinen wesentlichen Einfluss auf das Outcome (40).

Bei ausgedehnteren und erweiterten Resektionen, mit relevanter Begleitmorbidität und einem Primärtumor im linksseitigen Kolon oder Rektum steigt allerdings die perioperative Letalität nach einzeitiger Resektion auf über 8% an (41), im Vergleich zu 1-2% bei der synchronen Resektion von Primärtumor und Lebermetastasen mit geringerem Schwierigkeitsgrad und geringer Begleitmorbidität. Deshalb wird bei Patienten mit vorhersehbar ausgedehnten Leberresektionen in der Regel ein zwei-zeitiges Vorgehen bezüglich Darm- und Leberresektion empfohlen.

Können die Lebermetastasen im Rahmen des zweiten Eingriffs z.B. bei bilobärer Metastasierung der Leber nicht sicher komplett entfernt werden oder ist das verbleibende Lebervolumen nicht ausreichend, kann eine zweizeitige Leberresektion vorgenommen werden, wobei zwischen der ersten und zweiten Leberresektion eine systemische Therapie erfolgen sollte. Dieses Verfahren ist bei strenger Patientenselektion in 70-90% der Fälle durchführbar und ermöglicht 5-Jahres-Überlebensraten von 27-48% (42). Einer zweizeitigen Leberresektion wird häufig ein portal-venöser Verschluss zur Hypertrophieinduktion der Restleber vorangestellt. Dieser kann sowohl chirurgisch (Pfortaderligatur) als auch radiologisch-interventionell (Embolisation) erfolgen. Während nach Pfortaderembolisation ca vier Wochen nach dem Eingriff eine meist adäquate Hypertrophie erreicht wird, kann die chirurgische Ligatur der rechten Pfortader innerhalb weniger Tage zu einer Hypertrophie der linken Leber führen. Diese Maßnahme wird zum Beispiel im Rahmen der "associating liver partition and PVL for staged hepatectomy" oder ALPPS genutzt. Diese Technik wurde von Schlitt et al. 2007 in Regensburg eingeführt (43) und 2010 veröffentlicht. Dabei handelt es sich um eine Kombination des klassischen Portalvenenverschlusses mit einer chirurgischen Durchtrennung des Leberparenchyms. Ein oder zwei Metastasen können während dieses ersten Schrittes aus der zukünftigen Restleber reseziert werden. Dieser erste Teil des Eingriffs wird bei manchen Gruppen bevorzugt laparoskopisch durchgeführt, um Adhäsionen zu vermeiden. In der Originalpublikation warteten die Autoren 8 bis 10 Tage bis zur Resektion. Manche Gruppen warten 7 Tage (44), manche 12 Tage (45). Wichtig ist ungefähr eine Woche nach dem ersten Schritt die Größe der Restleber CT-morphologisch zu evaluieren. Sogar zirrhotisch veränderte Leber bei HCC hypertrophieren unter dieser Technik (46). Obwohl die Rate an R0-Resektionen durch ALPSS erhöht werden kann, scheinen die Morbidität und Letalität des Eingriffs höher als die einer klassischen zweizeitigen Hepatektomie mit Portalvenenverschluss (47). Randomisierte Studien fehlen allerdings aufgrund der kleinen Patientenzahlen.

Ausgehend von der Überlegung, dass eine fortgeschrittene Lebermetastasierung und kritische Lokalisation der Metastasen im Bereich zentraler Strukturen im Leberhilus die generelle R0-Resektabilität und damit die Chance auf Kuration bei rasch progredienter Metastasierung gefährden könnte, wird in solchen Situationen zunehmend die primäre Resektion der noch operablen Lebermetastasen empfohlen (umgekehrt zweizeitiges Vorgehen: Resektion der Lebermetastasen vor der Resektion des Primärtumors). Bei potentieller Resektabilität der Lebermetastasen und zum Schutz vor rascher Progression wird zunächst eine präoperative Chemotherapie empfohlen, mit dem Ziel, durch die Induktion einer Metastasenregression (downsizing) wieder das Stadium der lokalen Resektabilität zu erreichen.

Die erneute Leberreresektion bei Rezidiv-Lebermetastasen ist bei gegebener funktioneller Organreserve und möglicher R0-Resektion mit geringer perioperativer Morbidität und Letalität durchführbar. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei 21-49% und sind mit der Metastasenresektion als hepatischer Primäreingriff vergleichbar (48). Viganó et al. fanden eine Rezidiv-rate von 45,4%. T3-4 des Primarius, Synchronität, das Vorliegen von mehr als drei Metastasen, 0 mm Resektionsränder und intraoperative RFA schienen Risikofaktoren für ein frühes Rezidiv zu sein (welches in 10,6% der Patienten beobachtet wurde). Das Rezidivrisiko wurde durch Chemotherapie gesenkt. Das Auftreten eines Frührezidivs senkte die 5-JÜR auf 26,9% (versus 49,4% bei Spätrezidiv). Die 5-JÜR stieg bei Resektion des Frührezidivs auf 47,2% (vs. 8,9% bei Verzicht auf die Resektion) und war somit vergleichbar mit dem von resezierten Patienten bei Spätrezidiv (48,7%). Das Überleben konnte durch die Gabe einer Chemotherapie bei Frührezidiv noch auf 61,5 vs. 43,7% gesteigert werden.

Eine synchrone Metastasierung von Leber und Lunge stellt als extrahepatische Manifestation keine Kontraindikation zur geplanten Metastasenresektion dar, sofern beide Tumorlokalisationen R0 resektabel sind. Die 5-JÜR nach kurativer Resektion von Leber- und Lungenmetastasen liegen zwischen 25% und 49% (49).

Lokal destruierende Verfahren (RFA, SIRT) kommen als zweitrangige Behandlungsoption entweder in Kombination mit operativ resezierenden Maßnahmen oder als alleinige Therapiemaßnahme bei technisch oder funktionell nicht operablen Patienten in Frage. Bei kleinen Lebermetastasen < 3 cm beträgt die Rezidivrate nach lokal offen chirurgisch oder laparoskopisch durchgeführter RFA weniger als 4%, steigt aber bei größeren Herden (Durchmesser 3-5 cm / > 5 cm: Rezidivrate: > 20% / 50%) oder perkutaner RFA (16-60%) deutlich an (50). Die SIRFLOX-Studie (SIR-Spheres® +FOLFOX versus FOLFOX-Monotherapie (mit oder ohne Bevacizumab) bei Patienten mit nicht resektablen kolorektalen Lebermetastasen und die SIRTEC-Studie (FOLFOX6m plus SIR-Spheres® und alleiniger FOLFOX6m Therapie als Erstbehandlung bei Patienten mit nicht operablen Lebermetastasen eines primären Kolorektalkarzinoms) sind noch in der Phase der Rekrutierung.

Somit bleibt die Chirurgie für viele Patienten mit Lebermetastasen von kolorektalen Karzinomen der einzige kurative Ansatz. Das gleiche gilt für viele andere Tumorentitäten. Die frühzeitige Miteinbeziehung eines erfahrenen Leberchirurgen und die interdisziplinäre Festlegung der individuellen Therapiemöglichkeiten im Rahmen von Tumorboards sind essentiell, um den Patienten die bestmögliche Behandlung anzubieten.


 

 

Prof. Dr. med. Christiane Bruns

Klinik für Allgemeine, Viszeral
und Gefäßchirurgie,
Uniklinikum Magdeburg

Tel.: 0391/671 55 00
E-Mail: christiane.bruns@med.ovgu.de


 

 

Dr. med.Costanza Chiapponi

Klinik für Allgemeine, Viszeral
und Gefäßchirurgie,
Uniklinikum Magdeburg

Tel.: 0391/671 55 00
E-Mail: costanza.chiapponi@med.ovgu.de



Abstract

C. Chiapponi, B. Garlipp, J. Arend, F. Popp, P. Stübs, C.J. Bruns Klinik für Allgemeine, Viszeral und Gefäßchirurgie, Uniklinikum Magdeburg



Beside the general condition and the comorbidities of patients, therapeutic concepts for the treatment of liver metastases should consider previous treatments, the complications of the various options and the prognosis of the tumour disease. Surgery is recommended for most tumours. However, the oncologic justification and the functional feasibility including consideration about the functional liver remnant are a prerequisite. If performed at the right moment with the appropriate technique, liver surgery has nowadays a very low morbidity and mortality and offers the best outcome for most patients. It is essential to discuss cases from the beginning in interdisciplinary tumour boards.

Keywords: liver metastases, interdisciplinary tumour boards



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