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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Dezember 2017

Erhaltungstherapie mit Lenalidomid nach autologer Stammzelltransplantation

Längere krankheitsfreie Zeit und Überlebenszeit für Myelom-Patienten

Für körperlich fitte Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom (MM) ist in Europa die Hochdosis-chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) Standard. Das trifft etwa auf ein Drittel der neu diagnostizierten MM-Patienten zu (1, 2). Doch auch nach intensiver Therapie erleidet die Mehrzahl ein Rezidiv. Mit der Zulassungserweiterung von Lenalidomid (Revlimid®) im Februar 2017 in der Europäischen Union als Monotherapie für die Erhaltungstherapie nach autoSCT steht erstmals eine zugelassene Substanz zur Verfügung, die das Fortschreiten der Erkrankung in dieser Therapiesituation signifikant verzögern kann, und dies bei guter Verträglichkeit (3). Aktuelle Daten einer Metaanalyse, die 3 randomisierte klinische Studien umfasst, konnten belegen, dass eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie das mediane Gesamtüberleben (OS) signifikant verlängert (4, 5).
Die Einführung neuer Substanzen hat die Prognose von Patienten mit multiplem Myelom in den letzten Jahren entscheidend verbessert. So verdoppelte sich seit den späten 1990er Jahren die mediane Überlebenszeit: Lag sie damals bei rund 3 Jahren, betrug sie bei Patienten, die zwischen 2006 und 2010 diagnostiziert wurden, bereits mehr als 6 Jahre (6). Die Krankheit ist sehr heterogen, daher muss die Therapie auf jeden Patienten individuell zugeschnitten sein. Die Hochdosischemotherapie mit sich anschließender autologer Stammzelltransplantation gilt als wirksamste Therapie für körperlich fitte Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom. Da trotz der vielversprechenden Erfolge dieser intensiven Therapieoption die Mehrzahl der Patienten rezidiviert, wurden in den letzten Jahren Strategien einer Erhaltungstherapie diskutiert. Inzwischen konnte der Nutzen einer solchen Erhaltungstherapie mit Lenalidomid in 3 klinischen Studien bestätigt werden (7-9).


Signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens

Die Zulassungserweiterung von Lenalidomid als Monotherapie als erste und einzige Substanz zur Erhaltungstherapie für Patienten mit neu diagnostiziertem MM nach autoSCT in der Europäischen Union basiert auf den positiven Ergebnissen der beiden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-III-Studien CALGB 100104 (8) und IFM 2005-02 (9). Beide Studien belegen eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo.

In CALGB 100104 wurden 460 Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren mit initial aktivem, behandlungsbedürftigem multiplen Myelom randomisiert, die auf eine Induktionstherapie mit nachfolgender autoSCT mit mindestens einer Erkrankungsstabilisierung angesprochen hatten. Die Randomisierung erfolgte entweder in eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (n=231) oder mit Placebo (n=229). Die Patienten erhielten durchschnittlich 30 Monate lang eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie (10 mg/Tag für 3 Monate, anschl. 15 mg/Tag bei guter Verträglichkeit) – bis zur Krankheitsprogression oder Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen – oder Placebo (3, 5, 8).

Nach im Median 18 Monaten Follow-up ergab eine Interimsanalyse ein signifikantes, um 63% reduziertes Risiko für Progression oder Tod im Lenalidomid-Arm (20% vs. 44%; HR=0,37; p<0,001), woraufhin die Studie entblindet wurde und 86 von 128 Patienten ohne Krankheitsprogression vom Placebo- in den Lenalidomid-Arm wechselten. Nach einem medianen Follow-up von 34 Monaten war die mediane Zeit bis zur Progression oder zum Tod unter Lenalidomid mit 46 Monaten signifikant länger als unter Placebo (27 Monate; HR=0,48; p<0,001) (8). Nach 81,9 Monaten medianem Follow-up lag das mediane PFS im Lenalidomid-Arm bei 56,9 Monaten. Im Placebo-Arm betrug das mediane PFS nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 81,0 Monaten 29,4 Monate (HR=0,61; p<0,001) (3).

In der zweiten zulassungsrelevanten Studie IFM 2005-02 (9) wurden jüngere (< 65 Jahre) neu diagnostizierte Myelom-Patienten (n=614) aufgenommen, die nach einer Einfach- oder Tandem-autoSCT mindestens eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht hatten. Sie erhielten ebenfalls randomisiert entweder eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (10 mg/Tag für 3 Monate, anschl. 15 mg/Tag bei guter Verträglichkeit) – bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen – oder Placebo (5).

Nach einem medianen Follow-up von 31,4 Monaten war das mediane PFS im Lenalidomid-Arm mit 40,1 Monaten signifikant länger als im Placebo-Arm mit 22,8 Monaten (HR=0,52; p<0,001). Nach im Median 96,7 Monaten Nachbeobachtungszeit war das PFS unter Lenalidomid auch in dieser Studie weiterhin verlängert (44,4 Monate vs. 23,8 Monate; HR=0,57; p<0,001) (3).


Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Metaanalyse

Dass sich das verlängerte PFS mit Lenalidomid in ein signifikant verbessertes OS überträgt, zeigte eine Metaanalyse (4, 5), in der die Daten von 1.208 neu diagnostizierten Patienten mit MM ausgewertet wurden, die an einer von 3 randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien teilnahmen (CALGB 100104, IFM 2005-02, GIMEMA RV-MM-PI-209). Das mediane OS wurde im Lenalidomid-Erhaltungsarm nach einem medianen Follow-up von 79,5 Monaten noch nicht erreicht, während es im Kontroll-Arm (Placebo/Beobachtung) 86,0 Monate betrug (HR=0,75; p=0,001) (Abb.1). Damit reduzierte sich das Mortalitätsrisiko um 25% im Vergleich zum Kontroll-Arm. Die 7-Jahres-Überlebensrate betrug 62% unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie vs. 50% im Kontroll-Arm (Abb. 1). Nachfolgende exploratorische Analysen nach einem medianen Follow-up von 88,8 Monaten zeigen ein medianes OS von 111,0 Monaten unter Lenalidomid im Vergleich zu 86,9 Monaten im Kontroll-Arm. Die Metaanalyse bestätigte ebenfalls den Vorteil im PFS durch eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie: Das mediane PFS betrug im Lenalidomid-Arm 52,8 Monate und im Kontroll-Arm 23,5 Monate. Damit reduzierte sich mit Lenalidomid das Risiko für Progression oder Tod im Vergleich zur Kontrolle um 52% (HR=0,48; 95%-KI: 0,41-0,55) (5).
 
Abb. 1: Metaanalyse Gesamtüberleben (mod. nach (5)).
Abb. 1: Metaanalyse Gesamtüberleben (mod. nach (5)).


Das Risiko für einen Progress oder Tod unter Einbeziehung der Zweitlinientherapie reduzierte sich ebenfalls mit der Lenalidomid-Erhaltungstherapie und war um 28% geringer als im Kontroll-Arm (HR=0,72; 95%-KI: 0,62-0,84). Das mediane PFS2 betrug unter Lenalidomid 73,3 Monate vs. 56,7 Monate in der Kontroll-Gruppe. Darüber hinaus war die mediane Zeit bis zur Secondline-Myelom-Therapie unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie mit 60,5 Monaten signifikant länger als in der Kontroll-Gruppe mit 32,4 Monaten (HR=0,57; 95%-KI: 0,49-0,66) (5).

Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse wurden für die CALGB- und IFM-Studien analysiert (5): Die Rate nebenwirkungsbedingter Therapieabbrüche betrug unter Lenalidomid 29,1% vs. 12,2% im Kontroll-Arm. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die unter der Behandlung auftraten und zu einem Abbruch der Therapie führten, waren Störungen des blutbildenden und lymphatischen Systems (4,3% unter Lenalidomid vs. 2,1% im Kontroll-Arm). In der CALGB-Studie (8) waren unter den hämatologischen unerwünschten Wirkungen von Grad 3 und 4 die Neutropenien am häufigsten (45% unter Lenalidomid vs. 15% im Kontroll-Arm), unter den nicht-hämatologischen von Grad 3 und 4 die Fatigue (6% vs. 3%), Infektionen (6% vs. 3%) sowie Diarrhoe (5% vs. 2%).

Die Inzidenz hämatologischer oder solider Sekundärmalignome war unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie höher als im Kontroll-Arm (hämatologische Sekundärmalignome: 6,1% unter Lenalidomid vs. 2,8% im Kontroll-Arm; solide Sekundärmalignome 7,3% unter Lenalidomid vs. 4,2% im Kontroll-Arm; jeweils vor und nach Krankheitsprogression). Dennoch war das Mortalitätsrisiko aufgrund der Myelomerkrankung höher als durch die Entwicklung eines Sekundärmalignoms, sodass ein positives Nutzen/Risiko-Verhältnis besteht (5).


Fazit

Lenalidomid (Revlimid®) als Monotherapie ist die erste und einzige Substanz mit Zulassung zur Erhaltungstherapie bei Myelom-Patienten nach autoSCT (1, 3). Durch die Lenalidomid-Erhaltungstherapie konnte bei diesen Patienten in einer Metaanalyse ein medianer Gesamt-überlebensvorteil von mehr als 2 Jahren gezeigt werden (5). Die Vorteile dieser Therapie führten zu einer klaren Empfehlung für eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (Empfehlungsgrad Ia) in den aktuellen ESMO-Guidelines im Setting nach autologer Stammzelltransplantation (1).


Mit freundlicher Unterstützung der Celgene GmbH, München
(as)
Literatur:
(1) Moreau P et al. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv52-iv61.
(2) Merz M et al. Ann Hematol. 2017 Jun; 96(6):987-93.
(3) Fachinformation REVLIMID®, Stand September 2017.
(4) McCarthy PL et al. EHA 2016, Abstract S103.
(5) McCarthy PL et al. J Clin Oncol 2017;35(29): 3279-3289.
(6) Kumar SK et al. Leukemia 2014;28:1122-8.
(7) Palumbo A et al. N Engl J Med. 2012;366:1759-69.
(8) McCarthy PL et al. N Engl J Med. 2012;366(19):1770-81.
(9) Attal M. N Engl J Med. 2012;366(19): 1782-91.
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