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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2013

Lebensstilintervention bei BRCA-1/2-Mutationsträgerinnen

LIBRE-Studie: Lebensstilintervention bei Frauen mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs

A. Berling1, M. Halle1,7,8, N. Erickson1,8, C. Engel2, A. Meindl3, R. Schmutzler4, S. C. Bischoff5, W. D. Gerber6, M. Kiechle3, 1Lehrstuhl und

Frauen mit BRCA1- oder BRCA2-Mutationen haben ein hohes Risiko, an Brust- und Eierstockkrebs zu erkranken. Da keine 100%ige Penetranz besteht, wird die Existenz von Risiko-modulierenden Faktoren vermutet. Überzeugende Untersuchungen konnten zeigen, dass sportliche Aktivität, eine gesunde Ernährung und Normalgewichtigkeit das Auftreten von Brustkrebs sowie die Rezidivrate und die Mortalität bei sporadischen Mammakarzinompatientinnen signifikant reduzieren kann. Die Hypothese ist, dass durch eine Lebensstilintervention das Ernährungsverhalten, die körperliche Fitness und die Stressverarbeitung bei Hochrisikopatientinnen verbessert werden kann. In einer Folgestudie (4-13 Jahre) ist es Ziel dieses Interventionsprogramms, eine Reduktion der Krebsinzidenz und eine Verbesserung der Prognose und Mortalität zu erzielen.

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Frauen mit hoch penetranten BRCA- Mutationen (BReast CAncer 1/2) haben ein Risiko von 80-85% an Brustkrebs und ein Risiko von bis zu 60% an Eierstockkrebs zu erkranken. Aufgrund der unvollständigen Penetranz wird die Existenz von Faktoren vermutet, die das Risiko beeinflussen. Es konnte gezeigt werden, dass die Krebserkrankungsrisiken bei Genträgerinnen durch genetische Faktoren, aber auch durch exogene Faktoren beeinflusst werden können, z.B. durch die Anzahl der Schwangerschaften, das Geburtsjahr und auch durch körperliche Aktivität in der Jugend. Das Brustkrebsrisiko war geringer, wenn Genträgerinnen vor 1940 geboren wurden, Kinder hatten oder in der Jugend körperlich aktiv waren (1).

Bei sporadischem Mammakarzinom werden das Krebserkrankungsrisiko und auch der Krankheitsverlauf entscheidend von der körperlichen Aktivität, der Ernährung und auch dem Körpergewicht beeinflusst. In einer Vielzahl von prospektiven Studien konnte demonstriert werden, dass regelmäßige körperliche Aktivität die Brustkrebsinzidenz in post- und prämenopausalen Frauen signifikant senken kann, wobei sich das Risiko im Durchschnitt um 25% verringert (2). Ebenfalls sind das Rezidivrisiko und die Mortalität bei an Brustkrebs erkrankten Frauen um 50% gesenkt, wenn sie regelmäßig Sport betreiben (3, 4). Weitere Vorteile sind ein Gewinn an Lebensqualität, eine Steigerung der Fitness und eine bessere Verträglichkeit der Chemotherapie (5, 6). Auch beeinflusst die Ernährung das Brustkrebserkrankungsrisiko. Adipositas und Gewichtszunahme steigern das Risiko, in der Prä- und Postmenopause an Brustkrebs zu erkranken. Eine Gewichtszunahme von mehr als 20 kg nach dem 18. Lebensjahr verdoppelt das Risiko an Brustkrebs zu erkranken (7). Zudem haben Frauen mit einem BMI von 30 kg/m2 ein größeres Risiko, Fernmetastasen zu entwickeln und an Brustkrebs zu versterben. In einer prospektiven Studie mit Brustkrebspatientinnen, die eine adjuvante Standardtherapie erhielten, führte ein kalorien- und fettreduziertes Ernährungsprogramm zu einer signifikanten Verbesserung der Rezidivrate (8, 9, 10).

Weitere Risikofaktoren für Brustkrebs sind Depressionen, eine pessimistische Lebensperspektive und eine negative Stressverarbeitung. Es zeigte sich, dass körperliche Aktivität einen günstigen Einfluss auf die Stressverarbeitung und auf den Verlauf einer Depression bei Brustkrebspatientinnen nimmt (11). Die große Bedeutung einer optimistischen Lebenseinstellung für verschiedene psychische und auch somatische Erkrankungen wurde in Studien (12) überzeugend dargelegt.

Bei Frauen mit einem hohen Risiko für ein Mamma- oder ein Ovarialkarzinom oder Frauen mit einer BRCA-Mutation existieren bislang keine Studien in diesem Kontext, weshalb das Konzept der LIBRE-Studie entworfen wurde.

Die Hypothese dieser 3-jährigen, prospektiven Studie (LIBRE) ist, dass durch ein strukturiertes Lebensstilinterventionsprogramm der Ernährungszustand, die körperliche Fitness, das Gewicht, die Lebensqualität und auch die Stressverarbeitung in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verbessert werden kann. In einer Folgestudie erwarten wir darüber hinaus eine signifikante Reduktion der Krebsinzidenz und eine Verbesserung der Prognose und Mortalität.

Maßnahmen und Ziele der Interventionsstudie

Diese prospektive, randomisierte, kontrollierte Multi-Center-Studie mit n=660 (Randomisierung 330:330) Hochrisikopatientinnen mit und ohne Brust- und oder Eierstockkrebs umfasst 3 Jahre. In die Intervention ist sowohl die körperliche Aktivität als auch eine strukturierte Ernährungsberatung mit inbegriffen.

Innerhalb der ersten 3 Monate erhält die Interventionsgruppe ein strukturiertes Trainings- und Ernährungsprogramm. Dieses wird in geringerer Überwachung und zunehmender Eigenverantwortung über die folgenden 9 Monate bis zum Abschluss des ersten Studienjahres fortgesetzt. Untersucht werden soll der Einfluss des körperlichen Trainings und der Ernährungsumstellung auf die Lebensqualität, Fatigueempfinden und auf psychologische Faktoren. Nach dem ersten Interventionsjahr ist vorrangig ein "Home-Based"-Training, welches in Umfang, Art, Intensität und in den Kontrollparametern dem ersten Jahr gleicht, geplant. Die Ernährungsintervention wird ebenfalls mit kontinuierlicher Datenerhebung (telefonbasierte Befragung, Ernährungsfragebögen) über die drei Jahre fortgesetzt.

Primäre Endpunkte nach drei Jahren sind neben der Machbarkeit und Akzeptanz der Lebensstilintervention eine Verbesserung der Lebensqualität und der Stressverarbeitung. Weiter wird der Einfluss auf den Body Mass Index, die Essgewohnheiten (Ernährungsfragebogen), sowie die maximale körperliche Leistungsfähigkeit (VO2peak) erhoben.

Inhalte und Messmethoden der körperlichen Aktivität

Das LIBRE-Trainingsprogramm ist ein Ausdauer-Training, welches insgesamt über 3 Jahre absolviert wird. Ziel des Ausdauertrainings (Walking) ist die Erhöhung der körperlichen Aktivität auf ≥ 18 MET-h/Woche innerhalb von 12 Wochen und eine Aufrechterhaltung dieser körperlichen Aktivität über den Studienzeitraum. Erfasst werden Rekrutierungszahlen/-quote, Compliance hinsichtlich der Trainingsintervention, Änderung der körperlichen Aktivität (IPAQ, Akzelerometer, PAD) und körperlichen Leistungsfähigkeit (VO2peak), Drop-out-Quote sowie Barrieren hinsichtlich der Studien- bzw. Trainingsteilnahme. Es ist in zwei Phasen unterteilt:

Das Ausdauertraining wird mit einer Intensität von mind. 50-60% der VO2peak (Initiale Phase, Woche 1-6) bzw. 60-75% der VO2peak (Optimierungsphase, Woche 7-12) entsprechend eines individuellen Trainingsplans durchgeführt und mit kontinuierlicher Pulsmessung über Brustgurte kontrolliert. Es wird die Erreichung des Zielwerts von 18 MET-h/Woche angestrebt (Abb. 1). In Phase II (HBT, Monate 4-36) wird das Training weiterhin mit einer Intensität von mind. 60-75% der VO2peak entsprechend eines individuellen Trainingsplans durchgeführt und mit kontinuierlicher Pulsmessung kontrolliert.

 

Abb.1: Trainingsintervention im ersten Studienjahr (eigene Darstellung).

Aufgrund der heterogenen Leistungsfähigkeit von Krebspatienten und Mutationsträgerinnen empfehlen sich folgende Trainingsmethoden zum Training in der Gruppe, die wir in der Studie umsetzen:

Intermittierendes Training


Insbesondere für unsere leistungsschwächeren Patienten sowie während der Chemotherapie bildet das intermittierende Training die Grundlage. Bei dieser Trainingsform werden zwischen den Belastungsphasen anfangs nahezu gleichlange Erholungsphasen abgehalten. Mit zunehmender Leistungssteigerung können die Belastungsphasen entsprechend verlängert und die Pausenzeiten verkürzt werden.

Dauermethode

Die Dauermethode eignet sich für Probandinnen mit zunehmender Belastbarkeit ab einer Ausdauerleistungsfähigkeit von 30 Minuten bei 50-70% der VO2peak. Alternativ können die Trainingseinheiten auch unterteilt und individuell angepasst werden in beispielsweise 2x15 Minuten.

Intervallmethode

Zur weiteren Leistungssteigerung der Studienteilnehmerinnen kann eine extensive Intervallmethode herangezogen werden, bei der sich kürzere intensive Belastungsformen (bis zu 85% VO2peak) mit Erholungsphasen im niedrigeren Intensitätsbereich (50-65% VO2peak) abwechseln. Bei dieser Methode ist es besonders wichtig die Patientinnen nicht zu überlasten (13).

Die Trainingsintensität und Trainingssteuerung des Ausdauertrainings wird mittels Spiroergometrie bestimmt. Zur Kontrolle und Überwachung des Trainings werden neben Pulsuhren, Trainingstagebüchern und Aktivitätsfragebögen auch Bewegungssensoren zur objektiven Bestimmung der körperlichen Aktivität herangezogen.

Strukturierte Ernährungsintervention

Ziel der Ernährungsintervention ist eine Optimierung der Ernährungsgewohnheiten durch Umstellung der bisher bestehenden Ernährungsgewohnheiten auf eine mediterran basierte Kost.

Alle Probandinnen in der Interventionsgruppe erhalten die Empfehlungen für die Mediterrane Kost. Entsprechend den Richtlinien für die Mediterrane Kost wird eine Optimierung des täglichen Fettverzehrs angestrebt. Weiter wird die maximale Alkoholaufnahme auf < 10 g/Tag limitiert. Zur Intervention innerhalb der ersten drei Monate gehören Gruppenberatungen inklusive einem Einkaufscoaching und einem Kochkurs. Des Weiteren werden die Probandinnen angehalten, in regelmäßigen Abständen Ernährungsfragebögen über den Interventionszeitraum auszufüllen.

Die Kontrollgruppe erhält die allgemeinen Empfehlungen zu gesunder Ernährung analog der Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) (Abb. 2).

 

Abb. 2: Ablauf der Ernährungsintervention von Kontroll- zur Interventionsgruppe (Quelle: S.C. Bischoff).
 

Als Grundelemente der Mediterranen Kost gelten:
• Großer Anteil an pflanzlichen Produkten (Obst und Gemüse, Brot und weitere Getreideprodukte (hauptsächlich Vollkornprodukte), Kartoffeln, Hülsenfrüchte, Nüsse und Samen); Bevorzugung von saisonal frischen, minimal verarbeiteten Produkten aus lokalem Anbau
• Olivenöl als Hauptfettquelle
• Geringer bis mäßiger Anteil an Milchprodukten (hauptsächlich Joghurt und Käse)
• Moderater bis hoher Fischverzehr
• Geringer bis moderater Geflügelverzehr
• weitestgehende Vermeidung von rotem und verarbeitetem Fleisch
• moderater Rotweingenuss, üblicherweise zum Essen.

Alle Probandinnen der Interventionsgruppe erhalten ein allgemeines Ernährungstraining alle zwei Wochen. Probandinnen mit einem BMI > 35 kg/m2 erhalten im Rahmen der allgemeinen mediterran basierten Empfehlungen ein Kalorienlimit. Nach Abschluss der 3-monatigen Interventionsphase finden während des ersten Studienjahres monatliche Treffen zum Austausch der Erfahrungen, eventuellen Fragen und Probleme bei der Umsetzung der Ernährungsumstellung statt.

Die Essgewohnheiten werden mittels eines ausführlichen Fragebogens zu Beginn der Studie sowie zu den Monaten 12, 24 und 36 erhoben. Darüber hinaus wird die Einhaltung der Mediterranen Kost mit Hilfe eines speziellen Kurzfragebogens vor Beginn der Studie und zu den Zeitpunkte Monat 3, Monat 6 und daraufhin bis Monat 36 in halbjährlichen Abständen beobachtet.

Die Kontrollgruppe erhält einmalig die allgemeinen Empfehlungen zur Ernährung nach den DGE-Richtlinien in mündlicher und schriftlicher Form.

Die allgemeinen DGE-Empfehlungen für die Kontrollgruppe umfassen folgende Punkte:
1. Vielseitig essen
2. Reichlich Getreideprodukte - und Kartoffeln
3. Gemüse und Obst - "Nimm 5 am Tag"
4. Täglich Milch und Milchprodukte; ein- bis zweimal in der Woche Fisch, Fleisch, Wurstwaren sowie Eier in Maßen
5. Wenig Fett und fettreiche Lebensmittel
6. Zucker und Salz in Maßen
7. Reichlich Flüssigkeit
8. Schmackhaft und schonend zubereiten
9. Sich Zeit nehmen und genießen
10. Auf das Gewicht achten und in Bewegung bleiben.

Fazit

Bis heute haben Frauen mit einer genetischen Disposition für Brust- und/oder Eierstockkrebs die Möglichkeit einer prophylaktischen, bilateralen Mastektomie oder einer engmaschigen bildgebenden Überwachung zur Brustkrebs-Früherkennung. Zur Prävention des Ovarialkarzinoms steht lediglich die prophylaktische beidseitige Salpingo-Oophorektomie zur Verfügung, ein Füherkennungsprogramm existiert für diese Tumorentität nicht. Daher ist es Ziel dieser Studie, das Auftreten der Erkrankung durch eine gezielte Lebensstilintervention zu verzögern bzw. möglicherweise sogar zu vermeiden.

Nach dreijähriger Durchführung werden wir Aussagen bezüglich Veränderungen der körperlichen Fitness, des BMIs, der Stressverarbeitung, der Lebensqualität und der Compliance treffen können. Weiter erwarten wir Ergebnisse, welche Fallzahlen für eine Folgestudie notwendig sind, und ob Unterschiede in der Compliance zwischen erkrankten und gesunden Hochrisikopatientinnen bestehen.

Heute schon ist abzusehen, dass aufgrund des zu erwartenden Benefits und der Möglichkeit, selbst etwas gegen das hohe Krebserkrankungsrisiko und für die Heilung beizutragen, eine hohe Teilnahmemotivation der Hochrisikopatientinnen besteht. Diese Studie zur Machbarkeit einer strukturierten Lebensstilintervention bei erkrankten und gesunden Hochrisikopatienten soll im Bereich der genetisch bedingten Krebserkrankungen als Basis für zukünftige Studien dienen.

Danksagung/Appendix: Dieses Projekt wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert (Projektnummer 110013)



 

Anika Berling

Dipl. Sportwissenschaftlerin, Übungsleiterin Onkologie
Lehrstuhl und Poliklinik für Präventive und Rehabilitative Sportmedizin
Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
Georg-Brauchle-Ring 56 (Campus C)
80992 München

Tel: 089/289 24423
E-Mail: berling@sport.med.tum.de
Internet: www.sport.med.tum.de



Abstract


A. Berling1, M. Halle1,7,8, N. Erickson1,8, C. Engel2, A. Meindl3, R. Schmutzler4, S. C. Bischoff5, W. D. Gerber6, M. Kiechle3, 1Lehrstuhl und Poliklinik für Prävention, Rehabilitation und Sportmedizin, Klinikum rechts der Isar, TU München, 2Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie, Universität Leipzig, 3Frauenklinik, Klinikum rechts der Isar, TU München, 4Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Universitätsklinikum Köln, 5Institut für Ernährungsmedizin, Universität Hohenheim, 6Institut für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie, Universitätsklinikum Schleswig- Holstein, Campus Kiel, 7DZHK (German Centre for Cardiovascular Research), (MHA) partner site Munich Heart Alliance, 8Else-Kröner-Fresenius-Zentrum, Klinikum rechts d. Isar

Women with BRCA1 or BRCA2 mutations have a high lifelong risk of developing breast and/or ovarian cancer. However, since the penetration rate is below 100%, it is most probable that modifying factors affect the lifetime risk. There is good evidence that physical activity, healthy nutrition, and the achievement or maintenance of a normal BMI significantly lowers the incidence of breast cancer as well as the recurrence and mortality rates in sporadic cancer patients. Therefore, we hypothesize that through a structured life-style intervention fitness status, diet, weight, quality of life, and stress reacting capacity will improve significantly in this high-risk patient population. The overall long term goal of this interventional program (4-13 yrs) is to decrease cancer risk and improve overall survival and reduce disease progression.

Keywords: breast cancer, physical activity, lifestyle Intervention, BRCA 1/2




Literaturhinweise:

(1) Manders, P. et al. Body weight and risk of breast cancer in BRCA1/2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2010.
(2) Volaklis KA, Halle M, Tokmakidis SP. Exercise in the prevention and rehabilitation of breast cancer. Wien Klin Wochenschr. 2013; 125:297-301.
(3) Holmes MD, Chen WY, Feskanich D, et al. Physical activity and survival after breast cancer diagnosis. JAMA 2005; 293(20), 2479-2486.
(4) Holick CN, Newcomb PA, Trentham-Dietz A, et al.f Physical activity and survival after diagnosis of invasive breast cancer. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev 2008; 17(2), 379-386.
(5) Yang CY, Tsai JC, Huang YC, et al. Effects of a home-based walking program on perceived symptom and mood status in postoperative breast cancer woman receiving adjuvant chemotherapy. J Adv Nurs 2011; 67 (1), 158-68.
(6) Speck RM, Courneya KS, Masse LC,et al. An update of controlled physical activity trials in cancer survivors: a systematic review and meta-analysis. J.Cancer Surviv. 2010; 4(2), 87-100.
(7) Kotsopoulos J, Olopado OI, Ghadirian P, et al. Change in body weight and the risk of breast cancer in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers. Breast Cancer Res 2005; 7(5):R833-R843.
(8) Nichols HB. Body mass index before and after breast cancer diagnosis: associations with all-cause, breast cancer, and cardiovascular disease mortality. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18(5):1403-9.
(9) Trichopoulou A, Bamia C, Lagiou P, Trichopoulos D. Conformity to traditional Mediterranean diet and breast cancer risk in the Greek EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) cohort. Am J Clin Nutr. 2010; 92:620-5.
(10) Shi J, Zhang M, Li L, et al. Body mass index and its change in adulthood and breast cancer risk in china. Asian Pac J Cancer Prev. 2010; 11(5):1213-8.
(11) Pinto BM, Clark MM, Maruyama NC, Feder SI. Psychological and fitness changes associated with exercise participation among women with breast cancer. Psycho-Onkologie 2003; 12:118-126.
(12) Phillips KM et al. Stress management intervention reduces serum cortisol and increases relaxation during treatment for nonmetastatic breast cancer. Psychosomatic Medicine 2008; 70: 1044-1049.
(13) Rank M, Freiberger V, Halle M. Sporttherapie bei Krebserkrankungen: Grundlagen - Diagnostik - Praxis Schattauer- Verlag. 2012.

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