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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. Mai 2012

Krebs und Thrombose

A. Matzdorff, Caritasklinikum Saarbrücken, St. Theresia.

Die ansteigende Zahl von Tumorerkrankungen, der demographische Wandel mit mehr älteren Patienten und neue Therapien, die ein längeres Überleben selbst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien ermöglichen, führen zu einer zunehmenden Inzidenz von Thrombosen bei onkologischen Patienten. Nationale und internationale Leitlinien empfehlen eine Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux für stationäre Tumorpatienten, ebenso für 4 Wochen nach abdomineller Tumoroperation. Bei ambulanten Tumorpatienten gibt es keine einheitlichen Empfehlungen und die Entscheidung obliegt dem behandelnden Arzt. Wenn es doch zu einer Thrombose oder Embolie kommt, sollte nach der Akutbehandlung die kontinuierliche Sekundärprophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin für 3-6 Monate statt mit oralen Vitamin-K-Antagonisten fortgeführt werden. Zahlreiche Studien der letzten Jahre zeigen, dass nicht alle Patienten eine leitliniengerechte Thromboseprophylaxe oder Therapie erhalten. Dieses zunehmende Problem wird in Zukunft die vermehrte Aufmerksamkeit der Ärzte und eine entsprechende Aufklärung und Beratung der Patienten erfordern.

Epidemiologie von Tumorthrombosen

10-15% aller Tumorpatienten entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung eine symptomatische Thrombose (1). Diese Zahl wird ansteigen. Bereits heute beträgt das Lebenszeitrisiko, an Krebs zu erkranken in den westlichen Ländern 40%; bald wird es bei ~60% liegen (2). Allein schon aufgrund des steigenden Durchschnittsalters der Bevölkerung werden Thrombosen zunehmen. Das Alter ist einer der wichtigsten Thrombose- und Krebsrisikofaktoren (3). Dazu kommt, dass die neuen und wirksamen Therapieformen das Überleben der Patienten deutlich verlängern, selbst wenn Sie an einem weit fortgeschrittenen, metastasierten Tumor erkrankt sind. Dadurch verlängert sich natürlich auch die Zeit, in der Thrombosen auftreten können. Die Fachgesellschaften sehen in dieser Entwicklung ein drängendes klinisches Problem und haben in den letzten Jahren wiederholt Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie von venösen Thromboembolien bei Tumorpatienten publiziert.

Pathophysiologie

Zahlreiche Mechanismen verknüpfen Tumorwachstum und Gerinnung. Sie lassen sich in drei Ursachenkomplexe gliedern:
1. Tumor-assoziierte Mechanismen: Tumoren sondern Substanzen ab, die Gerinnungsfaktoren aktivieren (Cancer Procoagulant A, Tissue Factor, Mucine) und die Gefäßwand empfänglicher für Gerinnsel machen (Herunterregulierung von Thrombomodulin). Dies ist kein Zufall, sondern wird von der Tumorzelle gezielt in Gang gesetzt. Durch die Gerinnungsaktivierung kommt es zur Bildung von Thrombin und Fibrin. Thrombin ist ein Wachstumsfaktor für Tumorzellen. Fibrin macht zirkulierende Tumorzellen „klebrig“, so dass sie besser an der Gefäßwand anhaften und Metastasen bilden können. Außerdem fördert Fibrin die Neoangiogenese im Tumorgewebe.

2. Therapie-assoziierte Mechanismen: Operation, Bestrahlung und insbesondere die Chemotherapie können Thrombosen induzieren. Die gerinnungsaktivierende Wirkung einiger häufig eingesetzten Wirkstoffe (5-FU, Dexamethason, Cisplatin, Hormone) ist seit Jahren bekannt (Tab. 1). Unter den neuen Substanzen sieht man insbesondere bei den IMiDen (Immunomodulatory Drugs, Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, eingesetzt beim Multiplen Myelom und bei Lymphomen) ein erhöhtes Thromboserisiko. VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Blocker (der Antikörper Bevacizumab oder die kleinmolekularen Wirkstoffe Sorafenib und Sunitinib) sollen ebenfalls arterielle und venöse Thrombosen auslösen. Die Ursache dafür ist unklar, eine Endothelschädigung wird angenommen.

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Tab. 1: Zytostatika, Supportiva und mögliche Pathomechanismen für ein erhöhtes Thromboserisiko (Übersicht bei (4)).

3. Strukturelle Risikofaktoren: Die Verlagerung der Tumortherapie in den ambulanten Versorgungssektor birgt eigene Risiken für das Auftreten von Thromboembolien. Chemotherapien werden aus Kostengründen heute überwiegend ambulant durchgeführt. Wenn man sie im Ausnahmefall doch stationär appliziert, dann werden die Patienten danach meist zeitnah entlassen. Schwäche, Immobilität und die allgemeine Reduktion des Allgemeinzustandes erleben die zudem meist älteren Patienten dann in ihrem häuslichen Umfeld. Sie sind wenig mobil und haben nicht die notwendige Erfahrung, die Symptome einer Thromboembolie rechtzeitig zu erkennen und zeitnah einer adäquaten medizinischen Versorgung zuzuführen.

Medikamentöse Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten

Tumorpatienten haben nach operativen Eingriffen ein höheres postoperatives Thromboserisiko als Nicht-Tumorpatienten. Die Fortsetzung der postoperativen Thromboseprophylaxe über die Entlassung hinaus und für insgesamt 3-4 Wochen ist bei abdominellen Tumoroperationen bereits seit längerem chirurgischer Standard (5).

Bei stationären, allgemein-internistischen Patienten wird heute in der Regel eine Thromboseprophylaxe angeboten. Dies gilt natürlich auch für Tumorpatienten. Alle stationären Tumorpatienten benötigen ein niedermolekulares Heparin oder Fondaparinux in prophylaktischer Dosis. Dies ist die einheitliche Empfehlung der Deutschen, Europäischen und Amerikanischen Leitlinien (6-9). Wenn von dieser Regel abgewichen wird, sollte dies allein schon aus haftungsrechtlichen Gründen in der Krankenakte begründet und dokumentiert werden (Tab. 2). Unfraktionierte Heparine werden nur noch selten eingesetzt, z.B. bei eingeschränkter Nierenfunktion.

1
Tab. 2: Gründe, von der Empfehlung zur Thromboseprophylaxe bei stationären Tumorpatienten abzuweichen (8).

Bei ambulanten Tumorpatienten gibt es keine allgemein akzeptierten Empfehlungen. Wohl zeigen zwei große Studien (PROTECHT-Studie (10), SAVE-ONCO Studie (11)), dass durch eine Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie erhielten, das Thromboserisiko gesenkt werden kann. Der Effekt ist statistisch signifikant, jedoch in absoluten Zahlen nicht sehr hoch (Senkung des Thromboserisikos von 3-4% auf 1-2%). Bis auf Weiteres obliegt es deshalb der Verantwortung und klinischen Einschätzung des behandelnden Arztes, seinen ambulanten Patienten eine Prophylaxe zu verordnen oder nicht.

Ambulante Thromboseprophylaxe und Risiko-Scores

Aus dieser Situation ergibt sich das Bedürfnis, Subgruppen ambulanter Tumorpatienten zu identifizieren, die ein besonders hohes Risiko tragen und bei denen eine Prophylaxe entsprechend sinnvoll wäre. Historisch gelten Pankreas- und Bronchialkarzinom als besonders „thrombophile“ Tumoren. 2008 wurde von Khorana und Mitarbeitern ein entsprechender Risiko-Score entwickelt (12). Er berücksichtigt die Tumorart (2 Risiko-Punkte bei Tumoren von Pankreas und Magen, 1 Punkt bei Tumoren von Lunge, Unterleib, Blase, Hoden, Lymphom) und die Begleitfaktoren (jeweils 1 Risiko-Punkt, wenn vor der Therapie: Thrombozytenzahl > 350.000/µl, Hb < 10 g/dl oder Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen, Leukozytose > 11.000/µl, BMI > 35 kg/m2). Ab 3 Risiko-Punkten gelten Patienten als besonders thrombosegefährdet. Dieser Score wurde bisher nicht prospektiv im Rahmen von Prophylaxe-Studien geprüft. Blutungsrisiken werden im „Khorana-Score“ nicht erfasst, ebenso wenig das Thromboembolierisiko bei hämatologischen Neoplasien und bei speziellen Tumortherapien (IMiDe, Dexamethason, Hormone, VEGF-Inhibitoren etc.). Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand (ECOG 2 und höher) wurden bei der Entwicklung des „Khorana-Scores“ fast überhaupt nicht berücksichtigt. Es ist die Meinung des Autors, dass dieser oder ähnliche Scores bisher nur einen ersten Schritt in die richtige Richtung darstellen. Für die komplexen Situationen der täglichen Praxis oder gar medico-legale Bewertungen sind sie noch nicht geeignet.

Ambulante Thromboseprophylaxe – gesicherte Indikationen

Beim Multiplen Myelom unter Therapie mit IMiDen (Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid), insbesondere wenn zusätzlich Steroide oder Zytostatika gegeben werden, ist das Thromboserisiko besonders hoch. In der Literatur finden sich Inzidenzzahlen von 4-28%. Alle aktuellen Leitlinien empfehlen hier eine ambulante Thromboseprophylaxe. Der Autor hält darüber hinaus eine Thromboseprophylaxe bei Pankreaskarzinom-Patienten für vertretbar, die gerade eine Chemotherapie erhalten.

Thromboseprophylaxe bei Port

Katheterthrombosen sind keine seltene Komplikation bei Tumorpatienten mit zentralen Zugängen (Port oder Hickmann-Katheter). Die Angaben zur Inzidenz schwanken zwischen 13% und 60%, je nachdem, welche Kriterien angelegt werden. Einige ältere Studien sahen einen Nutzen für die Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin oder niedrig-dosierten Vitamin-K-Antagonisten. Aktuelle Untersuchungen finden diesen Vorteil nicht mehr (13). Eine prophylaktische Antikoagulation bei Port wird nicht empfohlen. Wenn der Patient jedoch eine Katheterthrombose erlitten hat, dann sollte er therapeutisch antikoaguliert werden, solange der Katheter vorhanden ist.

Thromboseprophylaxe und Aufklärung des Patienten

Die Therapie von Tumorpatienten, insbesondere die Chemotherapie, wird zunehmend in den ambulanten Bereich verlagert. Die Aufklärung über schwere Therapiekomplikationen ist dabei ein etablierter Standard, selbst wenn diese Komplikationen selten sind. Ein typisches Beispiel ist die Aufklärung der Patienten über schwere Infektionen, die bei adjuvanter Brustkrebs- oder Kolonkarzinomtherapie in 1-2% vorkommen können. Die Unterlassung dieser Aufklärung würde zu Recht als Kunstfehler betrachtet. Thromboembolien kommen bei ambulanten Tumorpatienten genauso häufig vor (10, 11). Die Aufklärung über dieses Risiko, über die Symptome (Schwellung, Schmerz und Spannungsgefühl, neue Luftnot, Tachykardie) und die dann notwendigen nächsten Schritte hat sich aber bisher nicht durchgesetzt. Es ist die Meinung des Autors, dass bei einer Tumortherapie nicht nur Nebenwirkungen von Zytostatika, sondern auch Symptome von Thrombosen und Embolien regelmäßig abgefragt und ambulante Patienten entsprechend von ihrem Arzt aufgeklärt werden müssen. Bei stationären Patienten sollte der „Blick unter die Decke“ und die Untersuchung der Beine zur täglichen Routine gehören.

Diagnostik bei klinischem Verdacht auf Thromboembolien

Wenn ein Tumorpatient eine Thrombose entwickelt, dann können die Symptome manchmal nicht sicher von denen der Tumorerkrankung abgegrenzt werden. Eine Beinvenenthrombose kann übersehen werden, wenn Lymphknoten im Becken, progredientes Tumorwachstum oder Knochenmetastasen bereits eine Schwellung und Schmerzen der Beine verursachen. Die Symptome einer Embolie können mit Lungenmetastasen oder einer Lymphangiosis verwechselt werden. Bei dem kleinsten klinischen Verdacht sollte deshalb eine entsprechende Diagnostik veranlasst werden. Der Verzicht auf Diagnostik ist eigentlich nur bei Palliativpatienten in der Sterbephase vertretbar.

Wenn Patienten unspezifische oder nicht sicher zuzuordnende Symptome angeben, dann kann die Wahrscheinlichkeit einer Thrombose mit dem Wells-Thrombose-Score, die Wahrscheinlichkeit einer Embolie mit dem Wells-Lungenembolie-Score oder dem Genfer-Score abgeschätzt werden (für Details siehe: Wells-Thrombose-Score (14), Wells-Lungenembolie-Score (15), Genfer-Score (16)).

Ist die Wahrscheinlichkeit einer Thrombose niedrig (nur geringe Beschwerden, mobiler Patient, keine kürzlich durchgeführte Operation, keine früheren Thrombosen etc., Wells-Thrombose-Score 0-1) wird man einen D-Dimer-Test veranlassen und wenn dieser unauffällig ist, auf weitere Diagnostik verzichten. Bei allen anderen Patienten mit höherem Score wird man gleich einen Kompressionsultraschall durchführen und wenn dieser nicht eindeutig ist eine Phlebographie (Abb. 1a).

Bei Verdacht auf Lungenembolie sollte man eine Echokardiographie und einen D-Dimer-Test durchführen. Wenn diese unauffällig sind, und die klinische Wahrscheinlichkeit niedrig ist (Wells-Lungenembolie-Score 0-1, Genfer-Score 0-3), kann man auf ein CT-Thorax verzichten. In allen anderen Fällen, insbesondere bei starkem klinischen Verdacht (kürzlich aufgetretene Immobilisation, frühere Thrombose, neue Tachykardie, Hämoptysen etc.) muss gleich ein CT-Thorax veranlasst werden (Abb. 1b).

2
3 Abb. 1: Vorgehensweise bei klinischem Verdacht auf eine Venenthrombose (A) oder eine Thromboembolie (B).

Therapie von Thromboembolien bei Tumorpatienten

Wenn mit den o.g. Untersuchungen eine Thrombose oder Embolie nachgewiesen wurde, dann ergibt sich die Indikation zur Therapie. Während man bei Nicht-Tumorpatienten in der Regel akut ein niedermolekulares Heparin gibt und dann rasch auf einen oralen Vitamin-K-Antagonisten umstellt, ist das Vorgehen bei Tumorpatienten anders.

Vitamin-K-Antagonisten haben bei Tumorpatienten ein erhöhtes Risiko von Blutungen oder Re-Thrombosen/Embolien. Dies ergibt sich aus der schwierigen Einstellung stabiler INR-Werte, wenn die orale Antikoagulation wegen Inappetenz, Erbrechen, Thrombozytopenien (unter Chemotherapie) oder invasiver Eingriffe (Operationen, Punktionen, Biopsien etc.) häufiger angepasst werden muss. Für Tumorpatienten mit aktiver Erkrankung oder aktueller Chemotherapie wird deshalb die kontinuierliche Sekundärprophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin über 3-6 Monate, z.T. auch länger empfohlen. Die Überlegenheit der Therapie mit niedermolekularen Heparinen im Gegensatz zu Vitamin-K-Antagonisten bei der Dauertherapie konnte in mehreren großen Studien belegt werden (Tab. 3) (17-20).

4
Tab. 3: Dosierung niedermolekularer Heparine in der Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien bei Tumorpatienten. Die Dosierungen in diesen Therapiestudien entsprechen nicht durchweg der arzneimittelrechtlichen Zulassung in Deutschland, dazu siehe Fachinformation.

Die aktuellen deutschen Leitlinien (9, 21) empfehlen, Thrombosen bei Tumorpatienten nach der Akutphase anstelle mit Vitamin-K-Antagonisten mit niedermolekularem Heparin zu behandeln. Vitamin-K-Antagonisten sollten nur dann erwogen werden, wenn Kontraindikationen gegen Heparine bestehen. Die Dauer der Sekundärprophylaxe soll 3-6 Monate betragen. Bei Risikopatienten mit fortbestehendem Tumorleiden kann eine Dauer über 6 Monate hinaus indiziert sein.

Fondaparinux scheint in der Therapie akuter Thrombose bei Tumorpatienten den niedermolekularen Heparinen unterlegen zu sein (21). Unter Fondaparinux treten mehr Re-Thromboembolien auf, im Gesamtüberleben und bei den Blutungskomplikationen findet sich jedoch kein Unterschied. Zur langfristigen Sekundärprophylaxe mit Fondaparinux gibt es keine Daten.

Für die neuen oralen Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmer (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban etc.) gibt es noch keine größeren Erfahrungen bei Tumorpatienten.

Thromboseprophylaxe und Therapie in der tägl. Praxis

Zahlreiche Studien der letzten Jahre zeigen, dass nur ein kleiner Teil der Tumor- und Nicht-Tumorpatienten eine Thromboseprophylaxe oder eine Therapie erhält, wie sie in Leitlinien empfohlen wird (23, 24). Regelmäßig kristallisieren sich dabei die gleichen Hemmnisse heraus:
- Überbewertung des Blutungsrisikos
- Unterbewertung des Risikos einer Rezidivthrombose
- Ablehnung täglicher Injektionen durch den Patienten
- Defizite bei der Übermittlung von Befunden und Therapieempfehlungen beim Wechsel vom stationären in den ambulanten Bereich (und umgekehrt!)
- Bevorzugung oraler Vitamin-K-Antagonisten aus Kosten-Erwägungen.

Viele und gerade ältere Tumorpatienten sind mit der Selbstapplikation eines niedermolekularen Heparins zu Hause überfordert. Einerseits weil sie ohnehin schon eine Vielzahl von Medikamenten einnehmen. Andererseits entstehen Ängste, etwas falsch zu machen und dann zu Hause „zu verbluten“. Es sollte die Aufgabe des Onkologen werden, mit Aufklärung und Beratung seinen Patienten nicht nur die notwendige Sicherheit bei ambulanten Chemotherapien, sondern auch bei der ambulanten Thromboseprophylaxe und -therapie zu vermitteln.

Ein weiteres Hindernis der leitliniengerechten Thromboseprophylaxe und Therapie sind Kostenerwägungen und Budgetbegrenzungen. Es ist die Beobachtung des Autors, dass Tumorpatienten immer wieder vom niedermolekularen Heparin auf einen oralen Vitamin-K-Antagonisten zurück umgestellt werden. Mit der zunehmenden Zahl von Tumorpatienten wird sich dieses Problem in Zukunft sicher verschärfen.

Heparine als Anti-Tumorwirkstoff

Ältere Studien und Fallbeschreibungen berichten einen hemmenden Einfluss von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin auf das Tumorwachstum. Es bestehen zahlreiche pathophysiologische Verbindungen, wie Tumorzellen die Gerinnung aktivieren können und umgekehrt Gerinnungsfaktoren, die das Tumorwachstum fördern. Der Gedanke lag somit nahe, durch niedermolekulares Heparin nicht nur Thrombosen vorzubeugen, sondern auch das Tumorwachstum zu bremsen. Tatsächlich fand eine Studie einen Überlebensvorteil einer Dalteparin-Prophylaxe für Tumorpatienten, die noch keine weit fortgeschrittene Erkrankung hatten (25). Eine Folgestudie konnte diesen positiven Effekt nicht bestätigen (26). Weitere aktuellen Studien – allerdings mit dem primären Ziel der Thromboseprophylaxe, nicht der Bremsung des Tumorwachstums – finden ebenfalls keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben (10, 11). Die Gabe von Antikoagulanzien als Anti-Tumor-Wirkstoffe bleibt vorerst auf Studien beschränkt und kann für die klinische Praxis noch nicht empfohlen werden.

Fazit

Das Thema „Thrombose bei Tumorpatienten“ wird in Zukunft an Relevanz gewinnen. Alle onkologisch tätigen Ärzte sollten mit der leitliniengerechten Thromboseprophylaxe und Therapie ihrer Tumorpatienten vertraut sein. Zur Aufklärung über Chemotherapie-Nebenwirkungen gehört auch die Information über das Risiko von Thromboembolien, über die klinischen Symptome und die dann notwendigen nächsten Therapiemaßnahmen.

5 Prof. Dr. med. Axel Matzdorff

Klinik für Hämatologie und Onkologie
Caritasklinikum Saarbrücken, St. Theresia
Rheinstraße 2
66113 Saarbrücken

Tel.: 0681 406-1101

E-Mail: a.matzdorff@caritasklinikum.de


Abstract

A. Matzdorff, Caritasklinikum Saarbrücken, St. Theresia

The increasing number of cancers, the demographic change with more older patients, and effective new therapies that allow longer survival even in advanced cancer stages will lead to more cancer patients with thromboses. National and international guidelines recommend prophylaxis with low molecular weight heparin or fondaparinux for all hospitalized patients. In addition, prophylaxis should be given for 4 weeks after abdominal cancer surgery. There are no uniform recommendations for ambulatory cancer patients and the decision rests with the attending physician. If acute venous thromboembolism occurs low molecular weight heparin should be preferred to vitamin K antagonists for long-term secondary prophylaxis. Numerous studies show that only a small proportion of cancer patients receive appropriate thromboembolism-prophylaxis and therapy. This urgent problem will require the increased attention of physicians and specific education and counseling of patients in the future.

Keywords: cancer patients, thromboses, low molecular weight heparin, fondaparinux, prophylaxis, venous thromboembolism, vitamin K antagonists


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