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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. Dezember 2014

DGHO 2014

Kopf-Hals-Tumoren: Erfolgreiche Therapie durch interdisziplinäre Zusammenarbeit

Weltweit erkranken pro Jahr 635.000 Menschen neu an Kopf-Hals-Tumoren und 266.000 sterben an der Erkrankung. In Deutschland sind es pro Jahr 15.600 Neuerkrankungen mit 4.900 Todesfällen. Vermutet wird eine hohe Dunkelziffer bei den Larynx- und Hypopharynxkarzinomen, da diese auch als untere Tumoren der oberen Atemwege geführt werden (1). Die Verbesserung der Therapieergebnisse bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren ist eine interdisziplinäre Herausforderung.

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Über neue Entwicklungen in der Induktionstherapie, berichtete Prof. Andreas Dietz, Leipzig. Die 10-Jahresdaten der Studie RTOG(Radiation Therapy Oncology Group) 91-11, zeigen, dass die lokoregionäre Kontrolle und der Larynxerhalt bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Glottis- oder Supraglottis-Plattenepithelkarzinom durch die kombinierte Cisplatin/Radiotherapie signifikant verbessert wird im Vergleich zu einer Induktion mit Cisplatin/Fluorouracil gefolgt von Radiotherapie oder einer Radiotherapie allein. Ein Problem stellt die Spättoxizität dar - Dysphagie und Mukositis sind häufige Komplikationen nach primärer Radio-chemotherapie. Dietz: "Wir wollen deshalb nur Patienten, die wirklich einen Vorteil davon haben, multimodal behandeln." Stärkster Prädiktor dafür ist das Ansprechen auf eine Chemotherapie.

DeLOS II-Studie

Ein therapeutisches Vorgehen in Abhängigkeit vom frühen Ansprechen auf eine Chemotherapie wurde in der Phase-II-Studie DeLOS II untersucht. Verglichen wurde TPF (Docetaxel, Cisplatin, 5-FU) mit TPF + Cetuximab gefolgt von RT bzw. RT + Cetuximab. Patienten, die nach einem Zyklus mit TPF oder TPF + Cetuximab keine partielle Remission (PR) erreicht hatten, wurden gleich operiert. Patienten mit einer PR erhielten weitere 2 Zyklen TPF oder TPF + Cetuximab und anschließend RT oder RT + Cetuximab. Im Jahr 2009 wurde ein Amendment durchgeführt und 5-FU herausgenommen, das sich als zu toxisch erwiesen hatte. Die gute Wirksamkeit des Regimes ohne 5-FU bestätigte eine Interimsanalyse: Bei 112 Patienten im Jahr 2011 bestand kein Unterschied in der Effektivität zwischen TPF vs. TP. Die Rate therapieassoziierter Todesfälle lag mit 5-FU bei 6,5%, ohne 5-FU nur noch bei 1,8%.

66,7% der Patienten erhielten 3 komplette Induktionschemotherapie-Zyklen. Die RT gemäß Protokoll konnte ohne relevante Dosisverzögerungen durchgeführt werden, 10 Patienten beendeten die Therapie nach Chemotherapie.

Die Subgruppe der "Early Responder" (n=126) wies eine hohe Rate an kompletten Remissionen auf (CR: 81,0% im TP vs. 77,9% im TP-Cetuximab-Arm). Die extrem gute Überlebenskurven in beiden Gruppen mit sehr heterogenen Kopf-Hals-Tumoren ist laut Dietz auf die frühe Selektion der Responder zurückzuführen. Das frühe Ansprechen nach dem ersten Chemotherapie-Zyklus ist hoch prädiktiv für Gesamtansprechen nach Therapieende. Nach den ersten Resultaten zeichnet sich im 6-Monats-Überleben eine Überlegenheit durch Hinzunahme von Cetuximab (TPFR/TPE vs. TP/TPF) ab. Der Endpunkt Verlust des Larynxerhalts/Tod wurde in Arm A bei 31,4% erreicht, in Arm B mit Cetuximab bei 17,0%, der Unterschied war signifikant mit einer HR von 0,502.

Molekulare Risikoprofile


Zwar gibt es keine prädiktiven Biomarker, doch inzwischen hat man viel über molekulare Risikoprofile gelernt, berichtete PD Dr. Ine Tinhofer-Keilholz, Berlin. Eine eigene Entität stellen HPV-positive Karzinome dar, die hauptsächlich Tonsillen und Zungengrund befallen. Sie weisen eine deutlich bessere Prognose auf als HPV-negative Karzinome. Die beste Prognose haben Patienten mit HPV+ Karzinomen, die Nicht/Exraucher sind. Eine hohe Wirksamkeit der Radiochemotherapie ist bei NOTCH-defizienten Kopf-Hals-Tumoren gegeben, deren Anteil etwa 15% beträgt. Das Next-Generation-Sequencing zur molekularen Charakterisierung der Tumorgewebe von Respondern/Non-Respondern sollte daher in translationale Forschungsprogramme in klinischen Studien integriert werden, so Tinhofer-Keilholz.

Radiotherapie plus Cetuximab

Cetuximab ist die bislang einzige zugelassene zielgerichtete Therapie bei Kopf-Hals-Tumoren. Im Vergleich zur alleinigen RT verbessert die Kombination aus Cetuximab + RT bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren signifikant das Langzeitüberleben, führt zu einer signifikant höheren lokoregionären Kontrolle und einer höheren Ansprechrate als die alleinige RT und hat keine negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität, berichtete Prof. Petra Feyer, Berlin. Die Haupttoxizitäten Mukositis und Dysphagie sind ähnlich ausgeprägt unter RT und RT + Cetuximab. Es gibt eine Korrelation des Therapieansprechens mit der Hauttoxizität. Patienten mit Hautreaktionen von Grad 2-4 hatten in der Bonner-Studie (2) ein um 51% niedrigeres Mortalitätsrisiko gegenüber Patienten mit Hautreaktionen Grad 0/1 (OS > 68,8 Monate vs. 25,6 Monate, HR 0,49; p=0,002). Wie eine auf dem ESMO 2014 vorgestellte Studie zeigt, besteht bei Patienten mit Oropharyxkarzinom HPV p16+ und p16- in der Zeit bis zum Auftreten einer Grad 3/4 Mukositis und der Zeit bis zum Abklingen der Mukositis < Grad 3 kein Unterschied zwischen RT + Cetuximab und RT (3).

Erstlinientherapie


Mehr als die Hälfte der Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (HNSCC) erleiden nach Primärtherapie Lokalrezidive oder Fernmetastasen, 10% weisen bereits bei Diagnosestellung Fernmetastasen auf. Das mediane Überleben bei metastasiertem/rezidiviertem HNSCC (Stadium IVc) beträgt nur 6-9 Monate. In der Studie EXTREME konnte durch eine Kombinations- und Erhaltungstherapie mit Cetuximab das Gesamtüberleben dieser Patienten um 2,7 Monate verbessert werden (5-Jahres-Update Langzeitüberleben: 10,1 vs. 7,4 Monate). Die Ansprechraten wurden mit Cetuximab nahezu verdoppelt, was sich in einer signifikant verbesserten Symptomkontrolle ausdrückte. Vor allem Schluckbeschwerden und Schmerz besserten sich signifikant unter Cetuximab + Chemotherapie, berichtete Dr. Maren Knödler, Leipzig.

Gemäß der Guidelines der EHNS/ESMO/ESTRO sollte die Erstlinienoption für fitte Patienten die Kombination Cetuximab mit Cisplatin oder Carboplatin plus 5-FU enthalten. Das EXTREME-Schema in der Erstlinientherapie ist nicht geeignet für Patienten in reduziertem Allgemeinzustand. Weiterhin im Fokus steht daher die Therapieoptimierung zur Reduktion der Toxizität bei mindestens gleich bleibender Effektivität. In der Phase-II-Studie TPEx (4) zur Erhaltungstherapie wurde 5-FU durch Docetaxel ausgetauscht und anschließend Cetuximab bis zur Progression gegeben. Wie Knödler berichtete, wurden mit diesem Schema sehr hohe Ansprechraten und ein erstaunlich langes Gesamtüberleben beobachtet (Nach 1 Jahr medianes OS mit Erhaltungstherapie 16,8 Monate, ohne Erhaltungstherapie 14 Monate).

Studienziel der nicht-interventionellen (NIS) Studie SOCCER* ist es, den therapeutischen Erfolg der Erstlinienbehandlung bei Patienten mit rezidiviertem/metastasiertem HNSCC mit einer vom Patienten erfassten Symptomlinderung zu verknüpfen. Der Einschluss von 900 Patienten ist geplant, die wissenschaftliche Leitung hat Prof. Rainer Fietkau, Erlangen. Die Studie ist offen und die Teilnahme ist ab sofort möglich.

as

Merck-Satellitensymposium: "Effektivität und Lebensqualität in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren", 10.10.2014

Literaturhinweise:
(1) Forastiere A. J Clin Oncol. 2013; 31(7):845-852.
(2) Bonner JA et al. Lancet 2010.
(3) Bonner JA et al. ESMO 2014; Abstr. #5866.
(4) Guigay et al. J Clin Oncol. 2012; Abstr. #5506.

* SymptOmkontrolle bei Patienten mit rezidivierten und/oder metastasierten SCCHN unter ERstlinientherpaie mit ERbitux

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