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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Februar 2012

ASH, 9.-13. Dezember 2011

Kontinuierliche Lenalidomid-Therapie beim multiplen Myelom überlegen

Ein bunter Strauß von hämatologischen Neuigkeiten: Die Jahrestagung der amerikanischen Hämatologen-Gesellschaft findet eher in südlicheren Bundesstaaten statt, weil man dort auch im Dezember noch mit akzeptablem Wetter rechnen kann. Bereits 2003 und 2004 war San Diego Kongressort gewesen, und im Dezember 2011 trafen sich wieder mehr als 20.000 Hämatologen aus aller Welt in der südwestlichsten Ecke der USA, um über zahllose neue Entwicklungen in Diagnostik und Therapie von Erkrankungen des Blutes zu diskutieren – von denen wir hier nur einen kleinen Ausschnitt wiedergeben können. Um Rezidive beim multiplen Myelom zu verhindern oder zumindest hinauszuzögern, werden derzeit Erhaltungstherapien getestet. In der italienischen MM-015-Studie [1] verlängerte der Immunmodulator Lenalidomid in dieser Indikation das progressionsfreie Überleben deutlich, auch wenn es Anzeichen für eine gewisse Häufung von Sekundärmalignomen gibt.
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Die über 65-jährigen Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom, so Antonio Palumbo, Turin, hatten eine Induktionstherapie aus Melphalan und Prednison und dazu randomisiert entweder Lenalidomid oder Placebo erhalten (MPR bzw. MP). Nach einer zweiten Randomisierung wurde im MPR-Arm entweder eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid oder Placebo angeschlossen (MPR-R bzw. MPR). Die Erhaltungstherapie konnte das Risiko für Progression oder Tod um etwa 60% reduzieren (p<0,001); wenn man nur den Verlauf nach Ende der Induktionstherapie beobachtete, so war die Reduktion mit 66% noch etwas stärker ausgeprägt (p<0,001). In der jüngsten Analyse sind nach vier Jahren in der MPR-R-Gruppe noch 69% der Patienten am Leben, im MPR-Arm 61% und im MP-Arm 58%. Der Überlebensvorteil durch die Erhaltungstherapie ist numerisch eindrucksvoll (Hazard Ratio 0,706), fällt allerdings noch nicht signifikant aus (p=0,133).

Nach median 30 Monaten Behandlung wurden insgesamt 26 neu aufgetretene Malignome beobachtet, zwölf in der MPR-R-, zehn in der MPR- und vier in der MP-Gruppe. Die Mehrzahl der Tumoren in der MPR-R-Gruppe war hämatologischer Natur. Diese Zahlen, so Palumbo, dürfen nicht darüber hinwegtäuschen, dass die Gabe von Lenalidomid mit einem weitaus längeren progressionsfreien Überleben einhergeht als die Behandlung nur mit MP: Das Risiko für Sekundärmalignome beträgt nach zwei Jahren unter MPR-R rund 3%, unter MP 2%, das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod hingegen liegt bei 45% bzw. 81%; außerdem gibt es bereits nach vier Jahren einen Trend zu einem längeren Überleben, vor allem für die 65- bis 75-jährigen Patienten; bei den Älteren fallen die Unterschiede weniger stark aus, wahrscheinlich, weil hier die Dosierung von Melphalan und Lenalidomid stark reduziert werden musste.

MPR alleine reduziert also gegenüber dem konventionellen MP-Protokoll das Progressionsrisiko bereits um 39%, die zusätzliche Lenalidomid-Erhaltungstherapie sogar um etwa 70%. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 31 Monaten gehört zu den längsten bisher beobachteten, und die Verringerung des Mortalitätsrisikos um rund 30% dürfte in den nächsten Jahren statistische Signifikanz erreichen.

Ein multiples Myelom wird häufig bereits sehr früh in einem asymptomatischen Stadium diagnostiziert. Solche Patienten wurden bisher meist nicht aktiv behandelt, aber Patienten mit „smouldering myeloma“ haben ein nicht zu vernachlässigend hohes Progressionsrisiko, so Maria-Victoria Mateos, Salamanca [2]. Die spanische Myelom-Studiengruppe PETHEMA schloss deshalb 118 solcher Patienten in eine Phase-III-Studie ein; sie wurden entweder engmaschig beobachtet oder erhielten neun vierwöchige Zyklen aus Lenalidomid (25 mg/d für jeweils drei Wochen) und Dexamethason (20 mg an den Tagen 1-4 und 12-15) und danach eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie (10 mg/d für je drei Wochen eines 4-Wochen-Zyklus). Trat damit eine Progression auf, sollte zusätzlich Dexamethason gegeben werden.

Nach median 32 Monaten zeigte sich bereits ein hochsignifikanter Unterschied bei den Krankheitsprogressionen: In der Kontrollgruppe traten 37 auf (59%, darunter 20 lytische Knochenläsionen und sieben Fälle von Nierenversagen), in der Verumgruppe nur neun (15%). Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit ist damit in der Verumgruppe noch nicht erreicht, in der Kontrollgruppe liegt sie bei 23 Monaten (Hazard Ratio 6,0; p<0,0001) – bei einem sehr akzeptablen Toxizitätsprofil, so Mateos: Insbesondere gab es bisher keine signifikante Zunahme an Sekundärmalignomen unter Lenalidomid. Offenbar lässt sich durch eine frühe Behandlung dieser Hochrisiko-Patienten mit „smouldering myeloma“ sogar das Gesamtüberleben signifikant verlängern: Nach einem Follow-up von median 38 Monaten werden die 5-Jahres-Überlebensraten auf 94% versus 79% geschätzt (HR 5,01; p=0,03). Derzeit laufen weitere Studien mit dieser Indikation; sollten die Ergebnisse ähnlich ausfallen, so wird es in Zukunft möglich sein, diesen Patienten eine wirksame Therapie anzubieten.

Literatur:
1. Palumbo A et al., ASH 2011, Abstract #475
2. Mateos MV et al., ASH 2011, Abstract #991
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