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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. März 2016

Kommunikation verbessert die Patientenversorgung

Interview mit Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena.

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist die molekular am besten charakterisierte und therapierbare maligne Erkrankung. Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib konnten die Prognose der Patienten mit BCR-ABL-positiver CML erheblich verbessern, und viele CML-Patienten haben heute eine normale Lebenserwartung. Erfolge in der Therapie der CML bieten inzwischen sogar die Chance, die Therapie beenden zu können. Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena, sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über die Versorgungssituation der Patienten mit einer CML in Deutschland, die Ziele der CML-Allianz, aktuelle Therapiekonzepte und neue Entwicklungen in der CML-Therapie.

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Prof. Dr. Andreas Hochhaus, JenaJOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Hochhaus, wie bewerten Sie insgesamt die Versorgungssituation der CML-Patienten in Deutschland?

Hochhaus: Sowohl die therapeutischen als auch die diagnostischen Möglichkeiten für eine gute Versorgung der CML-Patienten sind in Deutschland vorhanden. Für die optimale Versorgung ist natürlich der neueste Stand des Wissens eine Voraussetzung. Nur dies gewährleistet, dass die behandelnden Mediziner auch bei auftretenden Problemen – sei es bei Nebenwirkungen oder unzureichender Wirkung – anhand der Leitlinien die richtigen Schlüsse ziehen können. Bei Unsicherheit rate ich, eine Zweitmeinung an einem regionalen Zentrum einzuholen. Dieses Vorgehen ist durchaus üblich und wird auch gut genutzt. Dreh- und Angelpunkt für den Erfahrungsaustausch über neue Therapieansätze, mögliche Nebenwirkungen und das Nebenwirkungsmanagement ist die Kommunikation.

Eine Verbesserung der Kommunikation und der koordinierten Zusammenarbeit der mit der CML-Behandlung betrauten Institutionen aus Universitätskliniken, Krankenhäusern, onkologischen Schwerpunktpraxen, Laboren sowie mit Patientenvertretern ist ein Ziel der CML-Allianz. Diese Initiative der CML-Studiengruppe und des Arbeitskreises klinische Studien wurde im Oktober 2014 gegründet und versteht sich als eine Plattform für den Erfahrungsaustausch, um eine Versorgung der Patienten nach modernen Standards gewährleisten zu können. So war z.B. zu erkennen, dass manche Studien zu aufwendig konzipiert wurden, um sie in der Praxis durchführen zu können. Solche Dinge lassen sich adressieren, indem man kooperative Strukturen schafft.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie gut ist das standardisierte molekulare Monitoring?

Hochhaus: Auch für die Durchführung eines guten standardisierten molekularen Monitorings gibt es in Deutschland die Kapazitäten. Doch es werden auch immer noch Laborwerte nicht standardisiert erhoben.

Es gilt zwei Ebenen zu unterscheiden. Viele Labore sind in der Lage, das prozentuale Verhältnis von BCR-ABL zu ABL zu bestimmen und daraus den internationalen Skala-Wert zu berechnen. Hier liegen wir in einem Bereich von über 50 Laboren in Deutschland.

Die zweite Ebene ist die Bewertung molekularer Meilensteine, die uns in den Bereich Absetzstudien führt, wo die Sensitivität des Tests eine wichtige Rolle spielt. In diesem Bereich arbeiten zur Zeit nur 5 Labore in Deutschland standardisiert. Wenn die Frage des Therapieabsetzens im Raum steht, empfehle ich, eines dieser Labore zu Rate zu ziehen. Diese sind an den Unikliniken in Mannheim, Jena, Kiel und Leipzig, und das Münchner Leukämie Labor (MLL). In diesem Jahr sollen weitere Labore eingebunden werden.


JOURNAL ONKOLOGIE: Was sind die Kriterien für das Absetzen eines Tyrosinkinase-Inhibitors?

Hochhaus: Diese Frage lässt sich nicht so einfach beantworten. Es existieren keine einheitlichen Kriterien für das Absetzen eines Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI). Mehrere Studien prüfen aktuell verschiedene Voraussetzungen dafür, und im Moment werden auch neue Generationen von Studien vorbereitet. Ein Kriterium ist sicher die tiefe Remission, doch wie tief die Remission sein muss, um ein sicheres Absetzen zu gewährleisten – ob MR4, MR4,5 oder noch tiefer, ist nicht bekannt. Ebenfalls wichtige Faktoren sind die Therapiedauer und die Dauer in tiefer Remission. Doch insbesondere für die optimale Dauer der Therapie gibt es keine Evidenz. Das rasche Erzielen einer tiefen Remission ist zwar ein hervorragendes Ergebnis, doch das allein reicht nicht aus als Kriterium. Sowohl von den Patienten als auch von den Kollegen wird in diesem Bereich relativ viel vorweggenommen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Ist also momentan das Absetzen außerhalb von Studien nicht zu empfehlen?

Hochhaus: So kategorisch würde ich das nicht formulieren. Es gibt Situationen, wie etwa eine Schwangerschaft, der dringende Wunsch nach Kindern oder gravierende Nebenwirkungen, in denen die Frage aufkommt, ob das Medikament gewechselt werden sollte, oder gar ein Absetzen möglich ist. Doch dazu empfehle ich, eine Expertenmeinung einzuholen und eines der genannten 5 Labore einzubeziehen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie ist das Vorgehen bei „besonderen“ Patienten – z.B. komorbide ältere Patienten, Schwangere, Kinder und Jugendliche?

Hochhaus: Es wird nicht mehr die Meinung vertreten, dass alle Kinder transplantiert werden sollten, wie das noch vor einigen Jahren der Fall war. Kinder und Jugendliche kann man heute genauso mit den TKI behandeln wie die Erwachsenen. Natürlich muss die Dosis an das Körpergewicht angepasst werden. Ein Ziel sollte das Therapieabsetzen sein. Wann das aber genau empfohlen werden kann, ist noch offen. Dazu werden in etwa 2 Jahren Studien detailliert Auskunft geben können.

Die komorbiden älteren CML-Patienten sterben nicht an der CML, sondern an ihren Grunderkrankungen, wie Studiendaten klar zu erkennen geben. Insofern müssen Herzkrankheit, Blutdruck oder Fettstoffwechselstörungen sorgfältig kontrolliert werden. Nach dem Ergebnis einer US-amerikanischen Studie haben CML-Patienten, die mit TKI behandelt werden, sogar eine bessere Überlebensprognose als die Normalbevölkerung. Das ist auf die häufigeren Arztbesuche zurückzuführen, im Zuge derer die Begleiterkrankungen besser kontrolliert werden als das im Durchschnitt in der Bevölkerung der Fall ist. Das Spektrum der Nebenwirkungen der TKI ist unterschiedlich, und das muss bei den komorbiden Patienten selbstverständlich beachtet werden. Einige TKI forcieren beispielsweise Gefäßprobleme und andere können Pleuraergüsse verursachen.

Bezüglich der Schwangerschaft gibt es 2 Situationen: Einmal der absolute Kinderwunsch einer Frau mit CML. Es erfordert Zeit und eine sorgfältige Behandlung, bevor eine Empfehlung über den geeigneten Zeitpunkt des Therapieabsetzens gegeben werden kann. Nur so ist es relativ sicher, dass eine tiefe Remission in den 9 Monaten bestehen bleibt und kein Rückfall auftritt. Es besteht aber keine absolute Sicherheit. Während einer TKI-Behandlung schwanger zu werden, wird nicht empfohlen.

Wenn bei einer bereits schwangeren Frau eine CML diagnostiziert wird, müssen in der Zeit der Schwangerschaft konventionelle Mittel eingesetzt werden, die dem Kind nicht schaden. Dafür gibt es kein einheitliches „Rezept“. Diese Patientinnen müssen in Zentren behandelt werden, und es erfordert eine enge Zusammenarbeit von Gynäkologen und Hämatologen.

Bei den Männern ist mit Imatinib die Gefahr einer Schädigung des Kindes zwar gering, es wird aber nach wie vor nicht empfohlen, unter Therapie mit einem TKI Kinder zu zeugen. Auch hier wird eher zu einer Therapiepause geraten. Für neue Medikamente liegen hierzu noch keine Erfahrungen vor.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Rolle spielt heute wieder das Interferon?

Hochhaus: Zur Kombination von Interferon mit einem TKI gibt es verschiedene Daten. Die CML-IV-Studie zeigte für die Kombination von Interferon(IFN)-alpha mit Imatinib keinen positiven Effekt, in einer französischen Studie (SPIRIT) wurde eine deutlich bessere Remissionslage erreicht. Insgesamt liegt eine kontroverse Datenlage vor. In der CML-V(TIGER)-Studie untersuchen wir jetzt Nilotinib in Kombination mit pegyliertem Interferon bei BCR-ABL-positiver CML in chronischer Phase.

Nach meiner Einschätzung ist die Erhaltungstherapie mit Interferon noch viel wichtiger. Pilotstudien weisen auf den Erfolg dieses Vorgehens hin. Die CML-V-Studie ist die erste große Studie, die dieses Konzept nun bei neu diagnostizierten Patienten prüft. Für Patienten, die bereits länger therapiert werden und die Therapie absetzen möchten, beginnt im Laufe des nächsten Jahres eine größere Studie, in der sie nach dem Absetzen 1:1 zu Interferon oder keiner Erhaltung randomisiert werden.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wann ist der beste Zeitpunkt für einen Therapiewechsel?

Hochhaus: Einmal ganz klar bei gravierenden Nebenwirkungen. Zum anderen bei unzureichender Remissionslage. Die ELN-Kriterien definieren das Therapieziel. Wie schnell die Therapie gewechselt wird, hängt auch davon ab, welches Medikament zuerst eingesetzt wurde. Bei Beginn mit Imatinib erfolgt bei unzureichender Wirkung oder gravierenden Nebenwirkungen der Wechsel auf einen 2. Generations-TKI relativ schnell. Wurde ein 2. Generations-TKI zuerst eingesetzt, dann ist die Gruppe der Patienten, die keine optimale Remission erreichen zwar kleiner – die Non-Responder sind aber dann diejenigen Patienten mit großen Problemen. Bei ihnen stellt sich die Frage, ob ein Therapiewechsel oder eine allogene Stammzelltransplantation sinnvoll ist. In diesen Fällen rate ich dazu, ein regionales CML-Zentrum zu befragen.

Manchmal wird das Medikament auch zu früh gewechselt. Bei Nicht-Ansprechen sind immer Mutationslage, Zytogenetik, Milzgröße und Blutbildveränderungen mitentscheidend. Vielen Patienten fehlt die gesunde Blutbildung. Die CML kann gut kontrolliert sein, aber das gesunde Blutbild entwickelt sich nicht. Wird in dieser Situation gewechselt, passiert das Gleiche mit dem nächsten TKI wieder, denn diesen Patienten fehlt die biologische Voraussetzung für die Entstehung einer Remission. Sie sind Kandidaten, für die eine Stammzelltransplantation heute durchaus noch in Frage kommt.


JOURNAL ONKOLOGIE: Die Stammzelltransplantation hat also noch nicht ausgedient?

Hochhaus: Eine Stammzelltransplantation wird heute bei der CML deutlich seltener als früher durchgeführt – auch bei Kindern und Jugendlichen nur dann, wenn Probleme auftreten. Meines Erachtens erfolgt eine Stammzelltransplantation im Durchschnitt aber zu spät. Europäische Statistiken verdeutlichen, dass zunehmend mehr Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise transplantiert werden als in chronischer Phase. Das ist keine gute Entwicklung, da die Transplantationsergebnisse in fortgeschrittenen Phasen deutlich schlechter sind.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welches sind aussichtsreiche neue Medikamente in der CML-Therapie?

Hochhaus: Zur Zeit werden Sicherheit und Verträglichkeit von JAK-Inhibitoren zusammen mit TKI getestet. Theoretisch ist die Kombination ein guter Ansatz, aber es ist noch viel zu früh, um Aussagen treffen zu können. Ich sehe als Hauptkombinationspartner für TKI nach wie vor das Interferon. Eine weitere neue Substanz in klinischer Prüfung ist der allosterische BCR-ABL1- Inhibitor ABL001, der sowohl nicht-mutiertes BCR-ABL als auch TKI-Resistenzmutationen hemmt.


Vielen Dank für das Gespräch!

 

Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz mit CML-Studientreffen
08. - 09. April 2016
congress centrum
neue weimarhalle
Seminargebäude
UNESCO-Platz 1
99423 Weimar
 
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