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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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30. Juni 2017

Kolorektalkarzinom: Die Rolle von DUSP5

Interview mit Prof. Dr. rer. nat. Klaus-Peter Janssen, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München.

Aktuelle Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass das Enzym DUSP5 (dual specificity protein phosphatase 5) im Laborversuch Einfluss auf das Tumorwachstum beim Kolorektalkarzinom (CRC) nimmt und womöglich als Tumorsuppressor fungiert. Prof. Dr. rer. nat. Klaus-Peter Janssen, München, der gemeinsam mit seinem Team, gefördert durch die Deutsche Krebshilfe e.V., an dem Zusammenhang zwischen DUSP5 und der Entstehung von Darmkrebs forscht, gab im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE einen Einblick.
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Prof. Dr. rer. nat. Klaus-Peter Janssen
JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Janssen, Ihre derzeitigen Forschungsarbeiten konzentrieren sich auf die molekularbiologischen Vorgänge beim CRC. Welche Funktion hat DUSP5 in gesunden Zellen?

Janssen:
Die Zellen der gesunden Darmschleimhaut erneuern sich beim Menschen ständig, dazu ist eine präzise Kontrolle der Zellteilung nötig. Wenn die gesunden Epithelzellen nun ein Wachstumssignal erhalten, wird eine Signalkaskade aus mehreren Signalproteinen aktiviert, der MAP-Kinase-Signalweg. Das Protein DUSP5 ist ein wichtiger physiologischer Gegenspieler der MAPK-Kaskade, es wird nach einem Wachstumsstimulus induziert und sorgt dann dafür, dass das Proliferationssignal nach einer gewissen Zeit wieder „abgeschaltet“ wird, indem es die MAP-Kinasen ERK1/2 dephosphoryliert und damit inaktiviert. Mit Hilfe eines genetischen Mausmodells konnten wir unlängst zeigen, dass eine Abwesenheit von DUSP5 („Knock-out“) in normalen Darmzellen fast keine Auswirkungen hat.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Rolle spielt DUSP5 beim Kolonkarzinom?

Janssen:
Im Gegensatz zum normalen Darmepithel ist beim CRC die Zellproliferation beständig überaktiviert, häufig vermittelt durch MAP-Kinasen. In über der Hälfte der Krankheitsfälle geschieht dies aufgrund von Mutationen der Onkogene KRAS und BRAF, was zudem eine Therapie mit Antikörpern gegen den Rezeptor EGFR unmöglich macht. Eine Aktivierung der MAP-Kinasen führt in frühen Tumorstadien zu einer erhöhten Ausprägung von DUSP5, was nach unseren Befunden einen Teil der Auswirkungen der onkogenen Mutation ausgleicht. Zahlreiche aktuelle Belege deuten in der Tat darauf hin, dass in Karzinomzellen die MAP-Kinase-Aktivität häufig erhöht ist, jedoch das genaue Aktivitätsniveau streng reguliert wird. Wenn nun die Ausprägung von DUSP5 verloren geht oder stark reduziert ist, fehlt vereinfacht dargestellt diese „Wachstumsbremse“, und die MAP-Kinase-Aktivität nimmt noch stärker zu. Dies führt zu aggressiverem Tumorwachstum und nach unseren Daten insbesondere zur verstärkten Ausbildung von Metastasen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Ist DUSP5 ein echter Tumorsuppressor?

Janssen:
Die Daten aus unseren präklinischen Modellen deuten darauf hin, dass sich DUSP5 in genetischer Hinsicht tatsächlich nicht unbedingt wie ein klassischer Tumorsuppressor verhält. So konnten wir bereits bei heterozygoter Mutation eine signifikant gesteigerte Tumorbildung beobachten, was auf eine „Haploinsuffizienz“ des Phänotyps hindeutet. Zudem zeigte sich ein dramatischer Effekt insbesondere bei der Metastasierung, so dass man DUSP5 durchaus auch als „Metastasen-Suppressor“ bezeichnen könnte.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wissen Sie, weshalb die Aktivität von DUSP5 in Darmkrebszellen herabgesetzt ist?

Janssen:
Unseren Befunden zufolge, die wir an Zelllinien und Patientenproben erheben konnten, ist DUSP5 häufig aufgrund von epigenetischen Effekten wie einer Methylierung von CpG-Inseln im Promoter herabreguliert, nur selten dagegen durch direkte Mutation oder chromosomale Deletion. Somit wäre die fehlende Ausprägung von DUSP5 in vielen Tumoren durchaus einer pharmakologischen Re-Aktivierung zugänglich, zumindest zeigen dies unsere In-vitro-Versuche.


JOURNAL ONKOLOGIE: Was ist Ihr Forschungsziel in Bezug auf Behandlungsstrategien beim CRC?

Janssen:
DUSP5 als Tumor- oder Metasierungssuppressor eignet sich als therapeutische Zielstruktur für eine pharmakologische Intervention nur bedingt. Die genaue Kenntnis der Signalwege, die während der Tumorprogression zum invasiven Wachstum und der Ausbildung von Fernmetastasen führen, steht im Zentrum unserer Forschung. Ziel ist hier, bei Patienten mit lokal begrenztem Darmkrebs, die die Mehrheit der Fälle ausmachen, eine effektive Prävention von Krankheitsrückfällen nach der den Tumor entfernenden Operation zu erreichen. Diese Krankheitsrezidive, insbesondere in Form von Fernmetastasen, bilden ein großes Risiko und sind oft nur schwer zu therapieren. Unsere Forschung zielt zum einen daraufhin, bestimmte Signalwege des angeborenen Immunsystems zu hemmen, die über entzündliche Prozesse die Tumorprogression fördern, zum anderen über spezifische Inhibitoren gezielt die Signalwege zu hemmen, die zur Ausbreitung und Metastasierung führen.


Vielen Dank für das Gespräch!
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