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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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29. Dezember 2012

Kolorektalkarzinom - Die Highlights in 2012

R.-D. Hofheinz, Interdisziplinäres Tumorzentrum Mannheim, Universitätsmedizin Mannheim.

Die Entwicklung der kleinen Fortschritte beim Kolorektalkarzinom geht weiter. Das Jahr 2012 stand ganz im Zeichen der Antiangiogenese, nachdem dazu sehr lange relativ wenig neue Daten vorlagen. Mit Regorafenib und Aflibercept gibt es zwei neue antiangiogenetische Substanzen, die man als Highlights bezeichnen kann. Spannend ist auch die Erhaltungstherapie bzw. Zweitlinientherapie mit Bevacizumab nach Erstlinientherapie mit der gleichen Substanz, für die in Kombination mit Chemotherapie ein Überlebenszeitgewinn gezeigt werden konnte. Interessant ist auch, dass zwei Studien auf einen Vorteil für die Kombination eines Tyrosinkinaseinhibitors und eines Antikörpers hinweisen. Beim Rektumkarzinom gibt es spannende Daten von einer holländischen Arbeitsgruppe, die auf die Machbarkeit einer Wait-and-see-Strategie bei ausgewählten Patienten hinweist. Nachgewiesen ist inzwischen, dass 5-FU durch Capecitabin ersetzt werden kann, wobei es sogar Hinweise auf positive Effekte bezüglich des krankheitsfreien und Gesamtüberlebens gibt.

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Regorafenib

Regorafenib ist ein Multikinaseinhibitor und hemmt u.a. RET, VEGFR1-3, KIT, PDGFR-α und -β, FGFR1 und FGFR2. Die CORRECT-Studie (Colorectal cancer treated with regorafenib or placebo after failure of standard therapy) mit Regorafenib ist ein Beispiel dafür, wie schnell und gut Studien in der Letztliniensituation rekrutiert werden können. Binnen eines Jahres konnten 760 Patienten in die zulassungsrelevante Phase-III-Studie eingeschlossen werden. Erste Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit  wurden auf dem ASCO-GI-Kongress im Januar 2012 vorgestellt, weitere Daten auf dem ASCO-Jahreskongress. In der Studie wurde Regorafenib in Kombination mit Best Supportive Care (BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) untersucht, die nach Behandlung mit Standardtherapie progredient waren. Regorafenib in Kombination mit BSC verlängerte das Gesamtüberleben (OS) und die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) der Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant (OS: 6,4 vs. 5,0 Monate, HR=0,77, p=0,0102, Abb. 1; PFS: 1,9 vs. 1,7 Monate, HR=0,49, p<0,0001) (1). Einen Unterschied in der objektiven Ansprechrate gab es nicht. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass der Benefit in OS und PFS über alle Subgruppen unabhängig war vom Alter, Diagnosezeitpunkt, Vortherapien oder KRAS-Status, der bei 729 Patienten (96%) ermittelt wurde; 430 Patienten (59%) wiesen eine KRAS-Mutation auf (2).
 

Abb. 1: Medianes Gesamtüberleben unter Regorafenib + BSC vs. Placebo + BSC in der CORRECT-Studie.
 


Häufigste Nebenwirkungen (≥ 30%) waren Schwäche, Erschöpfung, kein Appetit und geringere Nahrungsaufnahme, Hand-Fuß-Syndrom/palmar-plantare Erythrodysästhesie, Durchfall, Entzündung der Schleimhäute, Infektion, Bluthochdruck und Stimmstörung. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen traten Lebertoxizität, Blutungen sowie gastrointestinale Perforationen auf.

Aflibercept

Ein weiteres Highlight ist Aflibercept. Hierbei handelt es sich um ein rekombinantes Fusionsprotein, das alle Liganden von VEGFR abfängt. Es bindet den Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A) und VEGF-B sowie den Placental Growth Factor (PIGF).

Die vollständigen Ergebnisse der Phase-III-Zulassungsstudie VELOUR zur Therapie von mit Aflibercept vorbehandelten mCRC-Patienten wurden im Oktober 2012 im Journal of Clinical Oncology (JCO) veröffentlicht (3).

Bei VELOUR handelte es sich um eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von FOLFIRI in Kombination mit entweder Aflibercept oder Placebo für die Behandlung von Patienten mit mCRC. Eingeschlossen waren 1.226 Oxaliplatin-vorbehandelte Patienten mit mCRC. Durch die Hinzunahme von Aflibercept zu FOLFIRI kam es zu einer signifikanten Verlängerung des medianen OS von 12,06 auf 13,50 Monate (HR=0,817; 95% CI 0,714-0,935; p=0,0032) (Abb. 2) sowie des PFS von 4,67 auf 6,90 Monate (HR=0,758; 95% CI 0,661-0,869; p=0,00007). Die Tumoransprechrate erhöhte sich von 11,1% auf 19,8% (p<0,0001).
 

Abb. 2: Signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Zweitlinie unter Aflibercept/FOLFIRI vs. Placebo/FOLFIRI in der VELOUR-Studie.
 

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (alle Grade, Inzidenz ≥ 20%), die im Aflibercept/FOLFIRI-Arm in höherer Inzidenz (Unterschied zwischen den beiden Armen mindestens 2%) auftraten, waren: Leukopenie, Durchfall, Neutropenie, Proteinurie, Anstieg der AST-Werte, Mundschleimhautentzündung, Fatigue, Thrombozytopenie, Anstieg der ALT-Werte, Bluthochdruck, Gewichtsverlust, verminderter Appetit, Nasenbluten, Bauchschmerzen, Dysphonie, erhöhtes Serumkreatinin und Kopfschmerzen. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen Grad 3-4 (≥ 5%), die im Aflibercept/FOLFIRI-Arm in höherer Inzidenz (Unterschied zwischen den beiden Armen mindestens 2%) auftraten, waren: Neutropenie, Durchfall, Bluthochdruck, Leukopenie, Mundschleimhautentzündung, Fatigue, Proteinurie und Asthenie.

TML-Studie mit Bevacizumab

Eine weitere Studie aus dem Bereich Antiangiogenese, die für Aufsehen gesorgt hat, ist die TML-Studie. Untersucht wurde in dieser internationalen und multizentrischen Studie ML18147, ob das Gesamtüberleben der Patienten verlängert werden kann, wenn sie nicht nur in der Erstlinie bis zur Progression, sondern bei Tumorprogredienz auch in der Zweitlinie mit Bevacizumab weiter behandelt werden. Auch hier hat sich ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt (4).

Insgesamt wurden 820 Patienten mit mCRC eingeschlossen, alle hatten in der Erstlinie Bevacizumab erhalten, kombiniert mit einer Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierten Chemotherapie. Nach Krankheitsprogress unter dieser Standardtherapie wurden sie randomisiert und erhielten in der Zweitlinie entweder eine andere Chemotherapie, was das derzeit übliche Vorgehen ist, oder eine andere Chemotherapie zusammen mit Bevacizumab. Patienten, die in der Erstlinie Oxaliplatin-basiert behandelt worden waren, erhielten in der Zweitlinie eine Irinotecan-basierte Therapie und umgekehrt. Primärer Studienendpunkt war das OS ab dem Zeitpunkt der Randomisierung. Auch diese Studie konnte einen signifikanten Überlebensvorteil durch die Weiterbehandlung mit Bevacizumab zeigen. Das OS der Patienten wurde signifikant um 1,4 Monate verlängert (9,8 vs. 11,2 Monate; p=0,0062; HR=0,81; 95% CI 0,69-0,94). Auch das PFS wurde signifikant vebessert (4,1 vs. 5,7 Monate; p<0,0001; HR=0,68; 95% CI 0,59-0,78). Die Krankheitskontrollrate war unter der fortgesetzten Bevacizumab-Gabe ebenfalls signifikant höher als in der Vergleichsgruppe (68% vs. 54%; p<0,0001).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten im Bevacizumab/Chemotherapie-Arm nicht häufiger auf als unter der alleinigen Chemotherapie. Die Nebenwirkungsrate wurde durch das Fortführen der Bevacizumab-Therapie über die Progression hinaus nicht erhöht.

EGFR-Inhibitoren

Ein großes Thema bei den EGFR-Inhibitoren ist die Tumorschrumpfung. In retrospektiven Analysen der Studien CRYSTAL und OPUS konnte man feststellen, dass die Patienten, die nach 8 Wochen nach RECIST-Kriterien eine RECIST-Schrumpfung von mehr als 20% haben, ein sehr gutes Gesamtüberleben aufweisen. Das konnte man nur in den Cetuximab-haltigen Armen sehen, nicht jedoch in den alleinigen Chemotherapiearmen (5, 6). In der PRIME-Studie mit Panitumumab konnte man diese Beobachtung nicht in gleicher Weise nachvollziehen, so dass bezüglich der „early shrinkage“ die Daten nicht so einheitlich sind, wie erwartet (7).

Biomarker

Zu weiteren Biomarker ist viel geforscht worden. Es gibt Daten aus der COIN-Studie (8) und auch von einer Münchner Arbeitsgruppe, die zeigen, dass Amphiregulin (AREG) und Epiregulin für die Effektivität von Antikörpern eine bedeutende Rolle spielen könnten (9). Gleiches gilt auch für die gene copy number von EGFR. Dies muss in weiteren prospektiven Studien untersuchen werden. Es gibt sogar erste Composite-Marker (Amphi- und Epiregulin und EGFR-copy number) (10), doch hier stehen wir noch am Anfang. Für die klinische Anwendung relevant bleibt zunächst der KRAS-Status als Biomarker.

Kombination biologischer Substanzen

Auf dem ASCO dieses Jahres gab es zwei große Studien, die gezeigt haben, dass durch die Kombination eines Antikörpers mit einem TKI das PFS günstig beeinflusst werden kann. Die DREAM-Studie (11) untersuchte eine Bevacizumab-Erhaltung mit und ohne Erlotinib. Eingeschlossen waren 446 Patienten, die eine Induktionstherapie mit FOLFOX oder XELOX erhielten, jeweils kombiniert mit Bevacizumab. Falls keine Progression eintrat, erhielten sie randomisiert entweder Bevacizumab (7,5 mg/kg alle 3 Wochen) plus Erlotinib 150 mg/Tag oder nur Bevacizumab. Das mediane PFS unter Erhaltungstherapie lag im Kombinationsarm bei 5,8 Monaten und im Bevacizumab-Arm bei 4,6 Monaten (HR=0,73, 95% CI 0,59-0,91; p=0,005). Das mediane PFS mit Beginn der Induktionstherapie betrug 10,2 Monate im Kombinationsarm und 9,2 Monate im Kontrollarm, der Unterschied war auch statistisch signifikant. Das OS wurde noch nicht getrennt nach Behandlungsarm berichtet. Unter der Kombinationstherapie waren erwartungsgemäß mehr Nebenwirkungen aufgetreten (Grad-3/4-Diarrhoen und -Hautausschläge).

In einer zweiten Studie von Lilian Siu und Kollegen (12) wurde die Kombination aus Brivanib, einem VEGFR2-Inhibitor, und dem EGFR-Antikörper Cetuximab geprüft. Es zeigte sich ebenfalls ein positiver Effekt durch die Hinzugabe von Brivanib auf das PFS (HR=0,70; 5 vs. 3,4 Monate), nicht jedoch auf den primären Endpunkt, das Gesamtüberleben. Die Toxizität im Kombinationsarm war deutlich erhöht. Beide Studien gemeinsam zeigen, dass möglicherweise die Kombination aus einem monoklonalen Antikörper mit einem Tyrosinkinaseinhibitor ein interessantes Konzept für weitere Studien sein könnte.

Rektumkarzinom

Die auf den Nachweis der Nichtunterlegenheit ausgelegte Phase-III-Studie, die zeigen konnte, dass Fluorouracil durch Capecitabin in adjuvanten oder neoadjuvanten Chemoradiotherapieregimen zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms ersetzt werden kann, ist mittlerweile publiziert worden (13). Wir konnten zeigen, dass Capecitabin nicht unterlegen ist und haben in exploratorischen Analysen gesehen, dass Capecitabin sogar in Patienten-relevanten Endpunkten überlegen ist, was Überleben und krankheitsfreies Überleben angeht. Capecitabin hat keine relevanten Toxizitätszuwächse und es ist einfacher zu geben.

Erste Daten zum krankheitsfreien Überleben (DFS, disease free survival) aus der deutschen Rektumstudie sowie der PETACC-6-Studie werden nächstes Jahr erwartet. Beide Studien untersuchen, ob die Addition von Oxaliplatin zu einer Standardradiochemotherapie bzw. adjuvanten Chemotherapie das DFS verbessert (Standardarm PETACC 6: Capecitabin, Standardarm deutsche Rektumstudie: 5-FU). Diese Studien werden schlussendlich die Rolle von Oxaliplatin perioperativ definieren.

Interessante Daten gibt es von einer holländischen Arbeitsgruppe zur Wait-and-see-Strategie. Sie konnten zeigen, dass für Patienten mit kompletter klinischer Remission diese Strategie durchführbar ist, wenn sie gut mittels MRT und regelmäßiger Endoskopie nachverfolgt werden kann (14). Diese Studie, die dieses Jahr in JCO publiziert worden ist, ist mit das Spannendste beim Rektumkarzinom.


Interview mit Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim
 

 

Was ist das spannende an den neuen antiangiogenetischen Substanzen Regorafenib und Aflibercept? Was können wir erwarten? Was haben die EGFR-Inhibitoren beim Kolorektalkarzinom noch zu bieten und über welche neuen Konzepte muss man beim Rektumkarzinom nachdenken? Diesen Fragen stellte sich Prof. Ralf-Dieter Hofheinz JOURNAL ONKOLOGIE in einem Interview.

JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Hofheinz, was ist für Sie das Spannende an den beiden neuen antiangiogenen Substanzen Regorafenib und Aflibercept?

HOFHEINZ: Das Spannende an der CORRECT-Studie mit Regorafenib ist, dass man die Wirksamkeit eines TKI beim Kolonkarzinom doch nachweisen konnte. Vielleicht wurden jahrelang die falschen Strategien verfolgt, indem man Chemotherapie und TKI kombiniert hat. Das ist für mich tatsächlich ein Highlight. Die Effekte sind vorhanden, klinisch bedeutsam und signifikant. Sicher ist Regorafenib auch eine Substanz, die eine gewisse symptomatische Toxizität hat, mit der wir lernen müssen umzugehen. Doch der Zuspruch gerade auch im expanded access Programm ist enorm. Interessant an der CORRECT-Studie ist auch, dass alle Patienten mit Bevacizumab vorbehandelt sind. Somit ist Regorafenib eine VEGF-aktive Substanz, die nach Bevacizumab noch eine Wirkung hat. Es handelt sich bei Regorafenib um einen Multikinaseinhibitor, der mehrere Ziele hemmt, dennoch ist dieser Effekt bemerkenswert.

Die VELOUR-Studie mit Aflibercept hat in der Zweitlinientherapie einen klaren Überlebensvorteil gezeigt. Was ich sehr bemerkenswert finde, ist, dass bei den Patienten auch nach 30 Monaten die Kurven noch auseinander laufen. Sie konvergieren nicht und da bin ich sehr gespannt, wie das nächste Überlebens-Update aussieht. Wenn sich das im aktuellen Follow-up bestätigt, wäre es sehr interessant zu wissen, welche Patientensubgruppen von Aflibercept besonders profitieren. Spannend ist auch, dass die Subgruppe der Bevacizumab-vorbehandelten Patienten einen Benefit von Aflibercept hatten. Dies war zwar nicht signifikant, doch auch nicht darauf gepowert. Nichtsdestotrotz konnte gezeigt werden, dass Bevacizumab-vorbehandelte Patienten noch von einem antiangiogenetischen Medikament profitieren können.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche neuen Konzepte mit den EGFR-Inhibitoren sind in Sicht?

HOFHEINZ: Die Tumor-Shrinkage, d.h., am Anfang mit den EGFR-Inhibitoren eine große Tumorschrumpfung zu generieren, ist sicherlich ein Konzept, das weiter verfolgt werden muss. Es gibt neue, auch mathematische Modelle aus der Münchner Gruppe, die zusätzlich zu diesen RECIST-Kriterien (Diameter) die Volumina der Metastasen ins Kalkül ziehen, also nicht nur die „RECIST-Schrumpfung“.

JOURNAL ONKOLOGIE: Und in welche Richtung geht die Entwicklung beim Rektumkarzinom?

HOFHEINZ: Die Entwicklung beim Rektumkarzinom muss meines Erachtens dahin gehen, dass man Patienten mit MRT stratifiziert und versucht in entsprechende Studien nach Risikoprofil einzuschließen. Dazu gibt es erste Konzepte. Fragen, die es zu beantworten gilt sind: Wer benötigt eine Strahlentherapie? Wer (welche und wieviel) Chemotherapie? Aber auch, bei welchem Patienten kann unter welchen Umständen eine Watch-and-wait-Strategie verfolgt werden, wenn eine komplette klinische Remission erreicht wurde.

Wir müssen für eine wirkliche optimierte Diagnostik und um sicherzustellen, dass die richtigen Patienten in die richtigen Studien kommen können, denke ich, daher unbedingt eine Lanze brechen für die MRT-Diagnostik beim Rektumkarzinom.

Mit Spannung werden des Weiteren die Daten der Göttinger Klinischen Forschergruppe zu molekularen Signaturen für die Responseprädiktion erwartet. Auch hier sind Validierungs-Studien in Planung.

Vielen Dank für das Gespräch!

as

 

 

Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz

Leiter Tagestherapiezentrum am Interdisziplinären Tumorzentrum Mannheim
Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, Haus 9
68167 Mannheim

E-Mail: Ralf-Dieter.Hofheinz@medma.uni-heidelberg.de


Abstract

R.-D. Hofheinz, Interdisziplinäres Tumorzentrum Mannheim, Universitätsmedizin Mannheim

Several important studies have been presented in 2012 regarding an optimised treatment of patients with metastastic colorectal cancer. Two new drugs, regorafinib and aflibercept have shown positive results namely a survival advantage in randomised studies for pretreated patients. Likewise, the continuation of bevacizumab beyond progression resulted in a survival benefit.

Keywords: metastatic colorectal cancer, regorafenib, aflibercept,bevacizumab


Literaturhinweise:

(1) Grothey A, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 4, LBA385).
(2) Van Cutsem E, et al. Oral abstract presented at ASCO 2012.
(3) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (28): 3499-506.
(4) Arnold D, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl, Abstract CRA3503).
(5) Köhne C, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl, Abstract #3576).
(6) Köhne C, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl 4, Abstract 96).
(7) Douillard JY, et al. Ann Oncol 2012; 23 (suppl 9):558P.
(8) Adams RA, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr 3516).
(9) Stintzing S, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3519).
(10) Stintzing S, et al. ESMO 2012; abstr 526.
(11) Tournigand C, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4077).
(12) Siu LL, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr. 3504).
(13) Hofheinz, RD, et al. Lancet Oncology 2012; 13:579-588.
(14) Maas M, et al. J Clin Oncol 2011; 29(35): 4633-40.

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