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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. Dezember 2014

Kognitive Leistungseinschränkungen infolge adjuvanter onkologischer Therapie

J. Weis, H. H. Bartsch, Klinik für Tumorbiologie.

Den Beeinträchtigungen im Bereich kognitiver Funktionen wie Aufmerksamkeit, Gedächtnis oder exekutiven Leistungen als Folge der Erkrankung und Behandlung wurde bei onkologischen Patienten in der Vergangenheit vergleichsweise wenig Beachtung geschenkt. Wenngleich die Neurotoxizität vieler onkologischer Therapien, speziell auch chemotherapeutischer Substanzen (CHT), schon lange Zeit bekannt, fokussierte die klinische Onkologie weitgehend auf neurologische Aspekte wie z.B. die Platin-Vincaalkaloid- oder Taxan-induzierte periphere Polyneuropathie (CIPN), oder auf massive Beeinträchtigungen des ZNS wie Leukenzephalopathien oder die Hirnnerven betreffende Störungen (z.B. die Ototoxizität verschiedener Substanzen). Die folgende Übersichtsarbeit konzentriert sich auf den aktuellen Kenntnisstand zu neuropsychologischen Defiziten infolge der Tumortherapie bei Patienten mit Tumoren, die nicht primär im Gehirn angesiedelt sind. Neuropsychologische Folgeprobleme bei Patienten mit primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen weisen bedingt durch die Charakteristika dieser Tumoren sowie die spezifische Behandlung mit der Folge möglicher Läsionen bestimmter Hirnareale Besonderheiten auf, die im Rahmen dieser Arbeit nicht behandelt werden.

Häufigkeit des Auftretens infolge Chemotherapie

Neuropsychologische Folgestörungen infolge einer Chemotherapie sind erst in den letzten 15 Jahren systematisch untersucht worden (1). Hierbei wurde der mögliche Einfluss chemotherapeutischer Strategien vor allem bei Patientinnen mit Mammakarzinom (2, 3) oder bei Patienten mit Hochdosistherapie und nachfolgender Stammzelltransplantation (4, 5) erforscht. Mittlerweile liegen jedoch auch Daten für andere Diagnosegruppen vor wie bspw. Patienten mit Hodenkarzinom (6), Kolonkarzinom (7) sowie Prostatakarzinom (8). Die in den Studien genannten Prävalenzzahlen liegen für die Patienten unter laufender oder unmittelbar nach Beendigung der adjuvanten CHT zwischen 20 und 60%, wobei sich mit zunehmendem Abstand zum Ende der Therapie in vielen Fällen eine Besserung zeigt. Allerdings wurde aus verschiedenen Studien auch deutlich, dass der Anteil vorbestehender neuropsychologischer Beeinträchtigungen bei onkologischen Patienten bis zu 20% beträgt (9). Im Hinblick auf die Langzeitfolgen liegen prospektive Verlaufsstudien vor allem für Patienten nach Stammzelltransplantation vor. So konnte gezeigt werden, dass ein Jahr nach Stammzelltransplantation immer noch 16% unter substantiellen Einschränkungen leiden (5, 9). In einer 5 Jahres Katamnese waren immer noch substantielle Einschränkungen im Vergleich zu altersadjustierten Normwerten nachweisbar (10). Neuere Arbeiten bei Langzeitüberlebenden konnten auch 20 Jahre nach Ende der Therapie noch Defizite der kognitiven Leistungsfähigkeit aufzeigen (11, 12). Insgesamt schwanken die Angaben zur Prävalenz der neurokognitiven Defizite als Langzeitfolgen zwischen 10 und 20% (12, 13, 14).

Pathophysiologisches Erklärungsmodell

Bis heute fehlt ein konsistentes pathophysiologisches Modell zur Erklärung und Entstehung der kognitiven Einschränkungen nach adjuvanter Tumortherapie. Ahles u. Saykin beschreiben in einer Übersichtsarbeit (15, 16) als mögliche Erklärungsmechanismen:
- direkte neurotoxische Schädigung von Gehirngewebe mit Demyelinisierung oder Veränderungen in der zellulären Flüssigkeitshomöostase
- sekundäre immunologisch/entzündliche Reaktionen mit allergischer Hypersensitivität und Autoimmunvaskulitis
- mikrovaskuläre Schädigungen und damit einhergehende Obstruktionen kleiner oder mittlerer Blutgefässe mit Thrombosen, Ischämien/Infarkten und Nekrosen des Parenchyms
- mögliche genetische Faktoren mit einem Einfluss auf die Funktionsfähigkeit der Blut-Hirn-Schranke unter Chemotherapie.

Darüber hinaus könnten Verschiebungen bei Neurotransmittern und oxidativer Stress zu neurotoxischen Effekten führen. Schagen et al. (14) konnten spezifische neurophysiologische Veränderungen insbesondere bei hochdosisbehandelten Brustkrebspatientinnen zeigen: es fanden sich signifikant gehäuft in den EEG-Ableitungen ausgeprägte Asymmetrien des Alpha-Rhythmus, die auf cortikale oder subcortikale Funktionsstörungen hindeuten; diese korrelierten allerdings nicht mit den Ergebnissen der neuropsychologischen Untersuchung. Weitere EEG-Parameter waren unauffällig.

Ebenfalls bei Brustkrebspatientinnen nach Hochdosis-CHT beschrieben Stemmer et al. (17) diffuse Atrophien der weißen Hirnsubstanz bei 9 von 13 untersuchten Patientinnen, die sich zumeist erst mit einiger Latenz zur Behandlung in den bildgebenden Verfahren zeigten. Diese Veränderungen waren allerdings nicht mit neurologischen Auffälligkeiten assoziiert; neuro-psychologische Untersuchungen wurden in dieser Studie jedoch nicht durchgeführt. In einem systematischen Review aller kontrollierten Studien zwischen 2007 bis 2012 wurde herausgearbeitet, dass sowohl die weiße wie graue Hirnsubstanz durch CHT toxisch geschädigt werden kann, wobei auch diese morphologischen Effekte als partiell reversibel beschrieben werden. Diese Veränderungen korrelieren auch mit neuropsychologischen Messungen (18). Die in den letzten Jahren publizierten Daten, insbesondere aus prospektiv, randomisierten Längsschnitt-Studien (3, 7, 12, 19) lassen jedoch ein wesentlich komplexeres Ursachengeflecht vermuten, als bisher durch die direkte neurophysiologische Schädigungstheorie erklärbar war.

Einfluss antihormoneller Therapien

Endokrine Therapien durch Östrogenrezeptormodulatoren (TAM), Aromatasehemmer (AI) oder Antiandrogene (ADT) können die kognitive Leistungsfähigkeit beeinträchtigen. Vor dem Hintergrund, dass Östrogenrezeptormodulatoren und Aromatasehemmer gezielt auf bestimmte Gehirnareale wirken, die in der Regulation von Kognition und Verhalten eine Rolle spielen, können sie indirekt auch zu kognitiven Veränderungen beitragen. Die Bedeutung von Östrogenen im zentralnervösen Stoffwechsel ist insbesondere im Kontext von Brustkrebs vielfach untersucht worden (20). So zeigen klinische Studien zu Östrogenrezeptormodulatoren, dass sie insbesondere bei älteren Brustkrebspatientinnen zu einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen führen können (21, 22). Die Befunde sind jedoch insgesamt gesehen inkonsistent, was sicher auch darin begründet liegt, dass nur wenige Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Chemotherapie und endokriner Therapie vorliegen. Präklinische Untersuchungen zum Einfluss von androgener Blockade auf das Gehirn haben negative Effekte auf spezifische Hirnareale, insbesondere dem Hippocampus mit entsprechenden Defiziten im Bereich des räumlichen Vorstellungsvermögens und des Kurzzeitgedächtnisses aufgezeigt (23). Der Einfluss hormoneller Veränderungen auf kognitive Leistungen ist in verschiedenen Studien evaluiert worden. Tchen et al. (24) berichteten, dass in einer explorativen multivariaten Regressionsanalyse menopausale Beschwerden keinen Zusammenhang mit der Inzidenz kognitiver Defizite zeigten, allerdings ist nicht klar, ob die menopausalen Beschwerden im Zusammenhang mit der antihormonellen Therapie auftraten.

Neuere Untersuchungen zur Frage möglicher Effekte antihormonaler Therapien auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei Männern mit Prostatakarzinom konnten in einer kontrolliert, randomisierten Längsschnittstudie auch nach einem Jahr keinen signifikanten Einfluss der antihormonalen Dauertherapie auf neurokognitive Leistungseinschränkungen feststellen (8).

Einfluss neuer Therapieverfahren

Die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapieverfahren auf molekularer Basis oder auf Basis der Antiangiogenese hat die Tumortherapie grundlegend verändert und wird heute bei vielen Tumorarten eingesetzt. Die Neben- oder Folgewirkungen im Hinblick auf die kognitiven Funktionen sind bislang nur wenig dokumentiert, aufgrund ihrer Wirkung auf Inflammation und Angiogenese können nach den wenigen vorliegenden Studien kognitive Folgeprobleme entstehen oder die durch vorhergehende Chemotherapie bestehenden Einschränkungen möglicherweise verstärken (25, 26). Erste Studien zeigen, dass Patienten, die mit Tyrosinkinasehemmern behandelt wurden, schwere Fatigue, Konzentrationsprobleme, Gedächtnisprobleme sowie Einschränkungen der Exekutivfunktionen aufweisen mit entsprechenden negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität (27). Ebenfalls Einschränkungen der neurokognitiven Funktionen wurden auch bei der Anwendung von monoklonaren Antikörpern dokumentiert (28, 29, 30), wobei die biologischen Mechanismen noch weitgehend unklar sind (31). Studien zu anderen Immunmodulatoren sind selten, so dass in diesem Bereich ein großer Forschungsbedarf besteht.

Weitere Einflussfaktoren auf neuropsychologische Leistungseinschränkungen

Kognitive Defizite bei Tumorpatienten infolge der Behandlung sind häufig mit anderen Symptombereichen korreliert wie beispielsweise erhöhtem Stresserleben, Schlafstörungen, Fatigue, affektive Vulnerabilität und Stimmungsschwankungen. So wurden bei Brustkrebspatientinnen vor allem die Zusammenhänge zwischen kognitiver Dysfunktion, Fatigue und menopausalen Symptomen untersucht (32). Kognitive Dysfunktionen beeinflussen verschiedene Aspekte der Lebensqualität wie beispielsweise berufliche Wiedereingliederung, soziale Funktionen und die Autonomie der Person (33). Ebenso finden sich in der Literatur zahlreiche Hinweise darauf, dass die subjektiv wahrgenommenen kognitiven Beschwerden nur teilweise mit der neuropsychologischen Testung der kognitiven Funktionen korrelieren (34, 35). So zeigen sich häufig Korrelationen zwischen der subjektiv wahrgenommenen kognitiven Problematik und den Problemen wie Fatigue, Angst, emotionale Belastung und Depression (36). Angst und Depression können synergistische Effekte auf die exekutive Dysfunktion haben, wie aus verschiedenen Studien zur Komorbidität von Depression und Angst bei Tumorpatienten hervorgeht (37). Ebenso konnte die Auswirkung von Stresserleben auf die Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit aufgezeigt werden. Die Befunde unterstützen insgesamt die Notwendigkeit, bei der diagnostischen Abklärung neuropsychologischer Leistungseinschränkungen die verschiedenen oben genannten psychosozialen Parameter systematisch zu erfassen. Im Speziellen ist die frühe Identifikation und bedarfsgerechte Behandlung von Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen oder Fatigue auch eine mögliche Option im Hinblick auf die Reduktion von kognitiven Einschränkungen. Allerdings stellt sich auch die Frage in wie weit die etablierten Instrumente zur Messung kognitiver Leistungen tatsächlich für die Erfassung der Chemotherapie-induzierten Defizite geeignet sind.
 
Diagnostik neuropsychologischer Störungen

Aufgrund der bisher fehlenden Modelle und gezielten Hypothesen werden in der Regel umfangreiche neuropsychologische Testbatterien eingesetzt, die verschiedene kognitive Leistungsdimensionen wie Aufmerksamkeit, mentale Flexibilität, räumliches Vorstellungsvermögen, Informationsverarbeitung etc. überprüfen. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die wichtigsten Dimensionen kognitiver Leistungseinschränkungen nach Tumortherapie und deren Erfassung. Es liegen mittlerweile Empfehlungen für neuropsychologische Testverfahren zur diagnostischen Abklärung der spezifischen Leistungseinschränkungen bei Tumorpatienten vor (38). Für den deutschsprachigen Raum wurde im Rahmen einer Multicenter Studie aus dem breiten Spektrum neuropsychologischer Testverfahren ein Basis-Assessment mit geeigneten neuropsychologischen Testbatterien ausgearbeitet (39).

 

Tab. 1: Kognitive Dimensionen und deren diagnostische Erfassung.
 

Strategien der Behandlung und Rehabilitation

Die Forschung im Bereich kognitiver Folgeprobleme der Tumortherapie hat sich bisher primär mit der Klärung der sie beeinflussenden Faktoren sowie mit Fragen der Diagnostik beschäftigt. Aufgrund der Tatsache, dass die Ursachen weitgehend ungeklärt sind und zudem bei einem Großteil der Patienten die kognitiven Einschränkungen eine hohe Remissionsrate aufweisen, ist die Befundlage zu gezielten Behandlungsstrategien insgesamt gesehen eher bescheiden. In den wenigen Publikationen zur Behandlung oder Rehabilitation werden als mögliche Behandlungsansätze sowohl pharmakologische Interventionen, als auch nicht pharmakologische Interventionen diskutiert. Pharmakologische Interventionen bei kognitiven Problemen infolge der Tumortherapie sind in einer sehr frühen Phase der Entwicklung und Überprüfung (40). Einige Studien fanden positive Effekte des Einsatzes von Erythropoetin auf kognitive Funktionen, überwiegend während oder kurz nach der Chemotherapie über die Kompensation der therapieinduzierten Anämie. Psychostimulantien wie Methylphenidat oder Modafinil sind in einigen Studien ebenfalls in ihrer Auswirkung auf die kognitive Dysfunktion untersucht worden. Insgesamt sind sie jedoch als Interventionsform bei kognitiven Störungen nicht etabliert (41).

Im Bereich der nicht pharmakologischen Behandlungsstrategien finden sich kombinierte Programme zur Unterstützung der Alltagsfunktionen, der kognitiven Fähigkeiten sowie gezielte Hirnleistungstrainings in Verbindung mit psychoedukativen Maßnahmen (42, 43). In einer eigenen Studie im Rahmen der stationären Rehabilitation fanden wir keine signifikanten Verbesserungen zweier verschiedener Trainingsgruppen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, ebenso erwies sich im Vergleich der beiden Trainingsverfahren (computergestütztes individuelles Training vs. Hirnleistungstraining in der Gruppe) keines signifikant überlegen (44, 45). Diese Ergebnisse werden allerdings durch die vergleichsweise kurze Interventionszeit von ca. 3 Wochen Training relativiert. Insgesamt besteht auch hier ein großer Forschungsbedarf, zumal sich aus den wenigen vorliegenden Studien Hinweise darauf ableiten lassen, dass diese Programme strukturierte Hilfestellungen für Patienten darstellen können (46, 47).

Empfehlungen für den Praxisalltag


Vor dem Hintergrund einer weiter ansteigenden Lebenserwartung in der Bevölkerung und damit auch ansteigender Krebsinzidenz, spielen Aspekte der kognitiven Leistungsfähigkeit auch im fortgeschrittenen Alter zum Erhalt der Selbstständigkeit eine zentrale Rolle. Gerade für ältere Patienten, die einer Tumortherapie bedürfen, ist daher auch vermehrte Aufmerksamkeit auf die kognitiven Reserven zu richten. Diese haben neben den somatischen Folgestörungen ebenfalls erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität der Betroffenen.

Kognitive Defizite als eine von verschiedenen Therapiefolgestörungen nach onkologischen Behandlungen, speziell der Chemotherapie, werden von bis zu 50% der Patienten im Praxisalltag berichtet. Kognitive Leistungseinschränkungen als Langzeitfolgen werden bei ca.15-20% der Patienten beobachtet. Da die vor der Erkrankung und Behandlung bestehenden kognitiven Leistungseinschränkungen in der Regel nicht bekannt sind und nur in wenigen prospektiven Studien untersucht wurden, ist der genaue Anteil der therapiebedingten Folgestörungen daher nur schwer abzuschätzen. Die Erfahrungen aus zahlreichen prospektiven Studien deuten auf eine multifaktorielle Genese hin, in der neben somatischen Ursachen psychologische Faktoren eine Rolle spielen (48). Im Klinischen Alltag sollten die von den Patienten geschilderten Beschwerden ernst genommen werden und je nach Schweregrad der Einschränkungen ein therapeutisches oder rehabilitatives Konzept angeboten werden. Insbesondere im Hinblick auf die anwachsende Zahl älterer Krebspatienten sollten Behandlungsansätze in ein integriertes geriatrisches Rehabilitationskonzept eingebettet werden (49).

Da bisher nur wenige kontrollierte Interventionsstudien zu diesem Bereich vorliegen, können die Effekte der unterschiedlichen Interventionen derzeit noch nicht definitiv bewertet werden. Gerade im Bereich der kognitiven Defizite als Langzeitfolgen und der Entwicklung geeigneter Behandlungsstrategien für diese Zielgruppe lässt sich ein hoher Forschungsbedarf feststellen. Aufgrund der vielfältigen Hinweise auf die möglichen Einflüsse psychosozialer Belastungsfaktoren, scheint ein ausschließlich auf neuropsychologisches Training ausgerichtetes Konzept jedoch nicht auszureichen (50). Im Rahmen eines integrierten onkologischen Rehabilitationskonzeptes mit Langzeitperspektive können neuropsychologische Trainingsverfahren in Verbindung mit psychoedukativen Verfahren zur Reduktion von Stress und emotionalen Belastungen eingesetzt werden.

Zusammenfassung

Neuropsychologische Folgestörungen infolge der adjuvanten Tumortherapie sind erst in den letzten 15 Jahren insbesondere bei Patientinnen mit Mammakarzinom oder bei Patienten nach Stammzelltransplantation systematisch untersucht worden. Es handelt sich um diffuse Störungen im Bereich der Aufmerksamkeit, Gedächtnis oder exekutiven Leistungen. Die Prävalenzzahlen liegen zwischen 20 und 60% bei Patienten unter laufender oder unmittelbar nach Beendigung der adjuvanten Tumortherapie, während die Angaben zur Prävalenz der neurokognitiven Defizite als Langzeitfolgen zwischen 10 und 20% schwanken. Ein pathophysiologisches Modell zur Entstehung dieser Defizite liegt trotz umfangreicher Forschungen bisher noch nicht vor, so dass von einer multifaktoriellen Beeinflussung durch somatische wie auch psychische Faktoren derzeit ausgegangen wird. Für die Diagnostik sollten daher neben neuropsychologischen Testverfahren auch psychometrische Verfahren zur Diagnostik der psychischen Belastung oder psychischen Komorbidität eingesetzt werden. Hinsichtlich geeigneter Therapieverfahren besteht ein großer Forschungsbedarf, da bisher nur wenige Interventionsstudien vorliegen.


 

Prof. Dr. phil. Joachim Weis

Klinik für Tumorbiologie
Breisacher Str. 117
79102 Freiburg

Tel.: 0761/2062 220
Fax: 0761/2062 258
E-Mail: weis@tumorbio.uni-freiburg.de



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