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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. November 2016

Klinisches Update zu primären Nebennierenmalignomen

H.S. Willenberg, Sektion Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten, Universitätsmedizin Rostock, C. Junghanß, Medizinische Klinik III (Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin), Universitätsmedizin Rostock

Nebennierenkarzinome und maligne Phäochromozytome/Paragangliome sind selten, Nebennierenadenome und Metastasen hingegen relativ häufig, sodass die Abklärung dieser Tumore im onkologischen Alltag regelmäßig vorkommt. Die klinischen Umstände, moderne Bildgebung und hormonelle Untersuchungen können für einen Großteil der Tumore die Entität mit hoher Wahrscheinlichkeit vorhersagen. Für die selteneren primären Malignome der Nebenniere müssen manchmal spezielle endokrinologische, nuklearmedizinische und pathologische Analysen angewendet werden, die nicht mehr Bestandteil der Routine sind. Die chirurgischen, nuklearmedizinischen, radiologischen, onkologischen und spezifisch endokrinologischen Behandlungsmöglichkeiten haben sich in den letzten Jahren enorm verbessert. Interdisziplinäre und (inter-)nationale Netzwerke erlauben es auch, Patienten mit seltenen Nebennierenmalignomen in Studien einzuschließen und durch systematische genetische, hormonelle und in-vitro-Analysen neue Behandlungskonzepte zu entwickeln.
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Die Nebennierenmalignome werden in die primären, hauptsächlich Nebennierenrindenkarzinome (ACC, adrenocortical cancer) und malignen Phäochromozytome (adrenomedullary cancer, malignant pheochromocytoma), sowie die sekundären Metastasen differenziert. Zu den selteneren primären Nebennierenmalignomen zählen auch Angiosarkome und Lymphome, deren Diagnose spezielle immunhistologische Verfahren erfordert, und die präoperativ kaum von anderen Malignomen abgrenzbar sind (1).

Nebennierentumore sind mit einer Prävalenz von über 5% relativ häufig. Dennoch bereiten die präoperative Charakterisierung und das postinterventionelle Management oft Probleme. Dies liegt vermutlich daran, dass primäre maligne Nebennierentumore selten sind (Inzidenz des ACC und des malignen Phäochromozytoms ca. 0,7-2 Erkrankungen pro 1 Mio. Einwohner und Jahr) (2) und daran, dass an der hormonellen Aktivität des Tumors, der Bildmorphologie oder der Routine-Histologie nicht immer erkennbar wird, welchen Verlauf betroffene Patienten nehmen. Deshalb wurden Anfang der 2000er Jahre Vorschläge für die systematische Differenzierung von Nebennierenrinden- bzw. Nebennierenmarktumoren erarbeitet, die den klinischen Kontext, hormonelle Analysen und bildgebende Verfahren berücksichtigen (3, 4). Das rasante Wachstum zur Datenlage, zu der die Gründung nationaler und internationaler Studien- und Forschungsverbünde beigetragen hat (Nebennierenkarzinomregister, Conn-Register und Cushing-Register in Deutschland, COMETE-Initiative in Frankreich, European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT, für Europa; u.v.a.m.) machte eine Erarbeitung von Leitlinien zu Nebennierentumoren möglich, was über nationale Fachgesellschaften (USA: AACE/AAES 2009, Italien: AME 2011, Polen: 2016) und auch international in systematischer Konsensus-Arbeit gelang (PRESSOR (5), ESMO (2), ENDO (6), ESE (7) und ESE/ENSAT (8)).


Klinische Aspekte

Auch wenn die Mehrzahl der primären Nebennierenmalignome sporadisch auftritt, spielt die Familienanamnese für das ACC und vor allem für das maligne Phäochromozytom eine wichtige Rolle (Tab. 1). Während das ACC als hereditäre Erkrankung hauptsächlich in bestimmten Regionen Brasiliens anzutreffen ist, werden hereditäre Phäochromozytom-Paragangliom-Erkrankungen (PPLG) in bis zu 25% der Fälle (9) und maligne Verläufe in bis zu 17% beschrieben (6). Der Hauptanteil der familiär-bedingten malignen Verläufe ist mehrheitlich auf Mutationen der Untereinheit B der Succinatdehydrogenase (SDHB) zurückzuführen, was in der humangenetischen Betreuung dieser Patienten und deren Verwandten eine Rolle spielt (9). Ansonsten liegt der Anteil der malignen Fälle bei den sporadischen Phäochromozytomen vermutlich unter 10% (2).
 
Tab. 1: Familiäre und syndromatische Erkrankungen mit Beteiligung der Nebenniere.
Tab. 1: Familiäre und syndromatische Erkrankungen mit Beteiligung der Nebenniere.


Ein Hormonexzess lässt sich bei ca. 60% der Patienten mit ACC nachweisen und kann als Glukokortikoid-, Mineralokortikoid-, Östrogen- bzw. Androgenexzess oder eine Kombination verschiedener Hormonexzess-Syndrome klinisch apparent werden (10). Die klinische Untersuchung zielt deshalb darauf ab, Angaben oder Zeichen eines Cushing-Syndroms bzw. seiner metabolischen oder osteologischen Folgen, eines Conn-Syndroms, einer Gynäkomastie, eines Hypogonadismus bzw. eines Hirsutismus, einer Akne, Zyklusstörungen oder Haut- bzw. Haarkleidveränderungen in Erfahrung zu bringen. Hormonelle Tests schließen sich an und folgen den Leitlinien (Tab. 2) (2, 10).
 
Tab. 2: Hormonelle Analytik und endokrine Funktionstests zur Abklärung suspekter Nebennierentumore.
Tab. 2: Hormonelle Analytik und endokrine Funktionstests zur Abklärung suspekter Nebennierentumore.


Die klinischen Zeichen eines Phäochromozytoms bestehen nicht immer in der klassischen Trias aus Kopfschmerzen, Herzrasen und profusem Schwitzen, Tinnitus und Palpitationen mit Herzrhythmusstörungen werden ebenfalls berichtet. Manchmal ähneln die Symptome denen einer Hyperthyreose mit Übelkeit, Gewichtsverlust, Verschlechterung des Glukosestoffwechsels, Tremor, Schwäche oder Panikattacken, wobei letzteres differenzialdiagnostisch wichtig ist. Die Symptome können sehr variabel sein und neben den bekannten Blutdruckspitzen können auch eine dauerhafte Hypertonie bzw. sogar Synkopen auftreten. Eine Erklärung hierfür ist, dass diese Patienten aufgrund des Katecholaminexzesses intravasal wenig Volumen besitzen. Komplikationen ergeben sich vor allem, wenn ein Patient mit einem unbekannten Phäochromozytom aufgrund einer anderen medizinischen Problematik behandelt wird und plötzlich Flüssigkeit erhält (Abb. 1). Die Anhebung des Volumens führt dann mitunter zu krisenhaften Blutdruckanstiegen bzw. kardialen infarktähnlichen Dekompensationen mit Tako-Tsubo-Kardiomyopathie. Komplizierte und fatale Verläufe sind aus Schwangerschaften bekannt, wobei gemutmaßt wird, dass der zunehmende intraabdominelle Druck bzw. mechanische Irritationen auslösende Faktoren für Phäochromozytomkrisen sind.

 
Abb. 1: Computertomogramm eines jungen Mannes mit einer Neurofibromatose Typ 1 und unbekanntem Phäochromozytom, der aufgrund einer medizinischen Behandlung Flüssigkeit i.v. erhielt, krisenhafte Blutdruckanstiege entwickelte und schließlich als Notfall operiert werden musste.
Abb. 1: Computertomogramm eines jungen Mannes mit einer Neurofibromatose Typ 1 und unbekanntem Phäochromozytom, der aufgrund einer medizinischen Behandlung Flüssigkeit i.v. erhielt, krisenhafte Blutdruckanstiege entwickelte und schließlich als Notfall operiert werden musste.


Von manchen Medikamenten ist bekannt, dass sie eine typische Symptomatik provozieren können. Dazu zählen Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, β-Adrenozeptor-Blocker, Sympathomimetika, Opioide, Noradrenalin-Re-uptake-Inhibitoren, Serotonin-Re-uptake-Inhibitoren, MAO-Inhibitoren, Glukokortikoide in hohen Dosen, ACTH, Glukagon und bestimmte neuromuskulär wirksame Medikamente (6). Patienten mit Paragangliomen erscheinen häufig asymptomatisch. Postoperativ geben sie jedoch oft eine Besserung des Befindens und eine Befreiung von einem unbestimmten Druckgefühl an. Auch bei PPGL-Tumoren schließt sich eine hormonelle Analytik an (Tab. 2).

Andere Symptome können sich aus raumfordernden Effekten bzw. durch Komplikationen syndromatischer Grunderkrankungen ergeben. Auch eine B-Symptomatik mit Leukozytose unklarer CRP-Erhöhung bzw. Fieber bzw. eine IGF2-assoziierte Hypoglykämie-Problematik können Anlass zur Diagnostik geben (11).


Hormonelle Analytik

Die endokrine Labordiagnostik verfolgt verschiedene Ziele und sollte vor der operativen Entfernung des Tumors bei adäquater Erfahrung durchgeführt werden; ein Abwarten bis zum Vorliegen der Befunde ist dabei essentiell (11):

- Identifizierung zusätzlicher Risikofaktoren (Glukokortikoidexzess mit osteologischen, metabolischen, kardiovaskulären und infektiologischen Komplikationen, Hyperaldosteronismus mit kardiovaskulären Komplikationen), die vermeidbar bzw. einer zusätzlichen Therapie zugänglich sind

- Ausschluss eines potentiell fatalen Katecholaminexzesses

- Hilfestellung bei der Artdiagnostik (Nebennierenrinde vs. Nebennierenmark bzw. höhere Wahrscheinlichkeit für Malignität bei Nachweis von Intermediärsteroiden oder mehreren aktiven Synthesewegen)

- Identifizierung von Tumormarkern (mitunter wird eine Operation bei mutmaßlichem Nierenkarzinom oder einer Metastase vorgenommen, sodass postinterventionell potentielle Tumormarker unauffällig sein können)

- Vermeidung postinterventioneller Addison-Krisen


In Tabelle 2 sind die empfohlenen Untersuchungen aufgeführt. Werden bestimmte Tests nicht angeboten oder sind die verwendeten Assays unbekannt, sollte die Mitbetreuung in einer Einrichtung angestrebt werden, die diese Expertise vorhält. In der Praxis werden gelegentlich weitere Analysen durchgeführt, um syndromatische Erkrankungen wahrscheinlich oder unwahrscheinlich zu machen, z.B. Messung des Calcitonins für die Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) 2 oder Messung des Albumin-korrigierten Calciums, des Phosphats und des Parathormons für die MEN1. Allerdings steigt bei einem solchen Vorgehen auch die Wahrscheinlichkeit unspezifischer Befunde, und es müssen mehr labordiagnostische Eigenheiten bedacht werden, sodass ein solches Vorgehen immer zielorientiert erfolgen und sich in den anamnestischen sowie klinischen Kontext einordnen sollte.

Während die Katecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin im angesäuerten 24-h-Urin ermittelt werden müssen, sind die oxidierten Abbauprodukte Metanephrin, Normetanephrin und 3-Methoxytyramin ex vivo stabil. Die Messung der Metanephrine im Urin ist aktuell weniger fehlerbehaftet als im Plasma. Zwar liegen normative Daten aus dem Plasma mittels HPLC und elektrochemischer Detektion bzw. HPLC und Massenspektrometrie vor, allerdings lassen sich die Werte aus den Plasma-Immunoassay-Analysen – wie in Deutschland vielerorts unkritisch durchgeführt – nicht einfach übertragen. Vielmehr müssen Werte aus den Plasma-Immunoassay-Analysen wegen einer anderen Kalibrierung des Assays formal umgerechnet werden, insbesondere wenn es sich um höhere Werte handelt (12).

Folgende labordiagnostische Befunde mahnen zur Vorsicht (nach (13)):

- im Dexamethason-Hemmtest unvollständige Suppression von Cortisol, gemessen mittels Immunoassay bei basal normalem ACTH und DHEAS und ohne typische Stigmata/Anamnese

- adrenaler Hormonexzess, der gleichzeitig verschiedene Steroidbiosynthesepfade betrifft

- eindeutiger Androgen- oder Östrogenexzess

- Auffälligkeiten im Steroidprofil des Urins (z.B. hohe Sekretion von 11-Desoxycortisol), obwohl ein genetisch bedingter Enzymdefekt unwahrscheinlich ist

- überschießender Anstieg von Intermediärsteroiden im ACTH-Test bei ambivalenter Bildgebung

- erhöhte Werte für 3-Methoxytyramin

- für die Größe des Nebennierentumors inadäquat hohes Metanephrin bzw. Chromogranin A


Bildgebung

Wird bei einer malignen Grunderkrankung ein Nebennierentumor im Staging entdeckt, ist die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Metastase höher einzuschätzen, insbesondere wenn ein kleinzelliges Lungenkarzinom nachuntersucht wird. Als klassische Konstellation ist das Auftreten einer kontralateralen Nebennierenmetastase nach einer teilweise erheblichen Zeit zurückliegenden Resektion eines Nierenkarzinoms zu bewerten. Ebenso verhält es sich mit bilateralen Tumoren, wobei diese vor allem auch durch familiäre PPGL-Erkrankungen bzw. MEN oder Zuständen mit erhöhtem ACTH hervorgerufen sein können (Tab. 1). Ansonsten ist die Wahrscheinlichkeit für einen benignen Nebennierentumor auch bei bekanntem Karzinomleiden relativ hoch (3, 4).

Während die Computertomographie (CT) Vorteile beim ACC und abdominellen PPGLs aufweist und die Magnetresonanztomographie (MRT) besser für thorakale sowie Kopf- und Hals-PPGLs ist, stellen beide eine nahezu gleichwertige Basis der Bildgebung dar, weil sie prinzipiell eine Stadieneinteilung ermöglichen (Tab. 3) und Nebennierenadenome mit hoher Wahrscheinlichkeit nachweisen können. Typische Kriterien für benigne Läsionen sind Größe < 4 cm, niedrige Hounsfield-Einheiten im Nativ-CT (< 10 HE), hohe relative bzw. absolute Auswaschdynamiken des Kontrastmittels nach 15 min (> 40% bzw. > 60%) bzw. eine Signalauslöschung durch fettsupprimierende Sequenzen im chemical shift-MRT (8). Ab einer Größe von 5 cm steigt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Malignom vorliegt, ab 6 cm sollte nach der hormonellen Analytik die histologische Abklärung in jedem möglichen Fall angestrebt werden (4). ACCs und maligne PPGLs sind bei Diagnosestellung oft schon große Läsionen, die eine Ausdehnung von 10 cm und mehr erreichen. Ausnahmen stellen die Nebennierenläsionen und Paragangliome bei syndromatischen Erkrankungen dar (Tab. 1), bei denen maligne Verläufe bereits bei kleineren Läsionen vorkommen und die kurzfristig kontrolliert werden müssen (7, 14).

 
Tab. 3: Modifizierte Stadieneinteilung des Nebennierenrindenkarzinoms nach ENSAT (29, 30).
Tab. 3: Modifizierte Stadieneinteilung des Nebennierenrindenkarzinoms nach ENSAT (29, 30).


Kontrastmitteluntersuchungen eignen sich für die Darstellung von Inhomogenitäten aufgrund von Fibrosen, Nekrosen, Einblutungen bzw. lipidreichen Spots. Außerdem stellen Verkalkungen, irreguläre Ränder bzw. eine ungleichmäßige Kontrastmittelanreicherung an den Tumorrändern neben Infiltrationen, Invasionen und suspekten Lymphknoten in den Abflusswegen weitere Malignitätskriterien dar. Auf Tumor- oder Thrombosezapfen in die V. cava bzw. V. lienalis ist zu achten. Zur Komplettierung der Diagnostik sollte bei Malignitätsverdacht immer auch ein CT Thorax angeschlossen werden.

Das 18FFDG-PET/CT ist prinzipiell zur Erhärtung eines Malignitätsverdachts geeignet, kann aber bei hormonaktiven Tumoren auch falsch positive Befunde liefern (2, 8). Es eignet sich besonders zur Klärung metastasensuspekter Läsionen. Aktivitäten (SUV-Werte) von 1,45-fach über denen der Leber bzw. absolute Werte > 2,5 bis 3,4 sprechen für ein Malignom (15). Interessant sind die Möglichkeiten der funktionellen Bildgebung, die Nebennierenrinden- bzw. Nebennierenmarkzellen sichtbar machen. So finden sich bereits Studien mit 11C- bzw. 123Jod-markiertem Metomidate zur Darstellung adrenokortikaler Läsionen mit dem Ausblick, dies nicht nur diagnostisch, sondern bald auch therapeutisch als 131Jod-Metomidate anzuwenden (16). Für das Nebennierenmark hat sich der Einsatz von 123Jod- bzw. 131Jod-Metajodbenzylguanidin (MIBG) bewährt, wobei bei sehr guter Spezifität die Sensitivität nur ca. 80% beträgt, weshalb aus diagnostischer Sicht vor allem bei den malignen Läsionen das 18FFDG-PET oder 18F-Dopa(min)-PET eine noch bessere Darstellung liefern. Allerdings kann prinzipiell auch 124J-MIBG als PET-Tracer eingesetzt werden, welches eine bessere Bildqualität liefert. In der Vergangenheit wurde 111In-Octreotid auch oft komplementär eingesetzt. Neuere Untersuchungen zeigen, dass 68Ga-DOTATATE-PET/CT gerade bei SDHB-positiven PPGLs exzellente Ergebnisse liefert, was als 177Lu-DOTATATE auch therapeutisches Potential besitzt (17). Bei Verdacht auf Knochenmetastasen wird ansonsten die Durchführung einer Skelettszintigraphie empfohlen (12).


Nebennierenpunktion

Wegen des hohen Risikos von Stichkanalmetastasen wird eine Punktion von Nebennierentumoren nur noch für die Fälle empfohlen, in denen der Nachweis einer Metastase das therapeutische Konzept ändert (2, 8). Ein Phäochromozytom muss vorher sicher ausgeschlossen worden sein. Weitere Ausführungen dazu finden sich anderenorts (13).


Stadieneinteilung/Prognose

Aufgrund der prognostischen Korrelation wird für das ACC die Stadieneinteilung des ENSAT-Konsortiums benutzt (Tab. 3). ACC-Metastasen finden sich am häufigsten in Leber, Lunge, Lymphknoten, Peritoneum und im Skelett. Während man in den Stadien I und II von einem 5-Jahres-Überleben von ca. 60% ausgehen kann, liegt dieses im Stadium III bei ca. 40%. Das mediane Überleben beträgt im Stadium IV ca. 12 Monate und ist abhängig von Alter, Behandlungserfolg und Tumorbiologie (Tab. 4). Hinzu kommen noch Erkenntnisse aus der Histologie, wobei idealerweise ein Pathologe involviert ist, der eine überdurchschnittliche Erfahrung bei der Beurteilung von Nebennierentumoren aufweist. Um Nebennierenrindenadenome von Nebennierenrindenkarzinomen zu unterscheiden, wurden histologische Scoring-Systeme von Weiss, Hough und Van Slooten eingeführt, von denen sich der Weiss-Score durchgesetzt hat (Übersicht in (1)). Ab einem Punktewert von ≥ 3 muss man von einem Nebennierenrindenkarzinom ausgehen. Der Pathologe verfügt über eine Reihe von immunhistologischen Techniken, um die Nebennierentumore zu charakterisieren (1). Besondere Erwähnung verdienen die SF-1-Färbung (Steroidogenic Factor-1), die nahezu beweisend für einen Nebennierenrindentumor ist, sowie der Ki-67-Index und p53, welche im Vergleich zu benignen Nebennierenrindenadenomen (Ki-67 i.d.R. < 3-5%) beim ACC signalreicher sind. Der Ki-67-Index korreliert mit der Prognose beim ACC (Tab. 3) (18). Sind der Mitoseindex (≥ 20/HPF) oder der Weiss-Score (≥ 6) hoch, liegt ein hochmalignes Nebennierenrindenkarzinom vor. Zytoplasmatische Marker für ein ACC sind Melan A, E-Cadherin und Inhibin-α. Das karzinoembryonale Antigen (CEA) ist beim ACC nie, Synaptophysin hingegen sehr oft, aber nicht immer nachweisbar, allerdings ein typischer Marker für Phäochromozytome.


 
Tab. 4a: Prognostische Faktoren beim ACC.
Tab. 4a: Prognostische Faktoren beim ACC.
Tab. 4b: Prognostische Faktoren beim PPGL.
Tab. 4b: Prognostische Faktoren beim PPGL.
Chromogranin A und Tyrosinhydroxylase sind charakteristisch für chromaffine Zellen, nicht jedoch für das ACC (1). Auch für die Diagnose eines malignen PPGLs wurden Scoring-Systeme entwickelt, wovon der PASS-Score (Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score nach Thompson) und der Kimura-Score Anwendung finden. Ist der PASS-Score ≥ 4, besteht ein sehr hoher Malignitätsverdacht. Beim Kimura-Score wurde die Metastasen-Wahrscheinlichkeit und die 5-Jahres-Überlebensrate untersucht, die 13%/92%, 63%/69% und 100%/0% bei Werten von 1-2, 3-6 sowie 7-10 betrugen (1). Für die PPGLs gilt ebenfalls, dass ein Ki-67-Index ≥ 5% einen malignen Verlauf wahrscheinlich macht. Ansonsten ist aufgrund der bestehenden Unsicherheit aus den histologischen Untersuchungen die Malignität für PPGLs entsprechend der WHO nach wie vor definiert als das Auftreten von Metastasen in nicht-chromaffinen Organen (Lymphknoten, Knochen, Leber, Lunge oder ZNS) bzw. einer offensichtlichen lokalen Tumorinvasion. Der Nachweis einer SDHB-Mutation ist mit einem 5-Jahres-Überleben von ca. 50% assoziiert, wobei individuell ganz unterschiedliche Verläufe zu beobachten sind.


Therapeutische Verfahren


Chirurgische Intervention

Die Operation ist die Therapie der ersten Wahl bei allen Patienten mit einem lokoregionären ACC oder Phäochromozytom. Zufällig entdeckte, initial als „Inzidentalom“ bezeichnete Tumore mit einer Größe über 6 cm, sollten nach dem diagnostischen Prozess ebenfalls einer Adrenalektomie zugeführt werden. Ziel der Operation ist zunächst eine R0-Resektion ohne Verletzung der mitunter ungewöhnlich vulnerablen Tumorkapsel. Gelingt dies und finden sich keine prognostisch ungünstigen Faktoren (Tab. 4), so ist ein Überleben > 10 Jahre und länger auch beim ACC möglich (11). Die Durchführung einer mikrochirurgischen Therapie ist deshalb nur bei Tumoren < 8 cm möglich und wenn die Tumorkapsel sicher geschont sowie periadrenales Gewebe umfangreich (z.B. Lymphknotendissektion) entfernt werden kann (11). Auch bei scheinbar optimalem Ergebnis ohne Hinweis auf verbliebene Tumorreste ist ca. ein Drittel der ACC-Patienten von einem Lokalrezidiv betroffen, weshalb im Zweifelsfall die offene Tumorexstirpation gewählt werden sollte. Die R0-Situation besitzt im therapeutischen Konzept eine sehr hohe Priorität, sodass teilweise multiviszerale Resektionen mit Opferung von Teilen der Leber, der V. cava, des Pankreasschwanzes, der Milz bzw. der Niere in Kauf genommen werden.

Auch für lokoregionäre Rezidive oder metastasierte Stadien gilt: je überschaubarer die Tumordynamik (Zeit bis zum ersten Rezidiv > 12 Monate), je wahrscheinlicher die lokale Kontrolle (R0 realistisch anzustreben), je geringer die metastatische Last (Oligometastasierung) und je ausgeprägter der Hormonexzess, desto sinnvoller ist eine erneute chirurgische Intervention oder das Debulking (2, 19, 20). Dies trifft auch auf immer wieder einzeln auftretende Metastasen nach einer initial erfolgreichen Operation zu, wenn das Ausmaß der chirurgischen Maßnahme überschaubar bleibt und adjuvante Maßnahmen erfolgreich scheinen. Dieses Prinzip ist auch auf z.B. Lebermetastasen anwendbar. So gilt ähnlich wie bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen, dass für eine nachgeschaltete Therapie mit Radiopharmaka ein besserer Tumor-Uptake zu erzielen ist, wenn im Vorfeld viel Tumorgewebe entfernt werden konnte.

Der Einsatz weiterer lokaler therapeutischer Verfahren wie TACE ist deshalb von Fall zu Fall zu prüfen und in das Behandlungskonzept zu integrieren, wenn die Voraussetzungen gegeben sind. Die Ansprechraten bei TACE werden für das ACC mit ca. 25% der Läsionen und stabile Verläufe bis zu zwei Drittel der Patienten angegeben. Mit der Radiofrequenzablation sind möglicherweise noch bessere Ergebnisse zu erzielen, wenn die einzelnen Metastasen die Größe von 3 cm nicht überschreiten (11). Sie ist auch bei PPGLs anwendbar (2).


Nuklearmedizinische Therapie/Strahlentherapie

Während eine nuklearmedizinische Therapie mit z.B. 131Jod-Metomidate für das ACC erst noch entwickelt wird und nicht für alle Patienten infrage zu kommen scheint (16), hat sich die Therapie mit 131Jod-MIBG mit Responseraten > 50% bewährt (Abb. 2) und sollte in mittelhoher bis hoher Dosis durchgeführt werden, wenn der Uptake in der diagnostischen Szintigraphie bei den PPGL-Patienten hinreichend hoch war (2, 21). Als limitierender Faktor ist die Suppression des Knochenmarks anzugeben, sodass in einigen Zentren diese Therapieform mit Stammzellsupport angeboten wird, da ca. 6% von einer solchen Therapie im Verlauf profitieren (21). Bei dieser Therapieform muss die Schilddrüse entweder mit Lugol‘scher Lösung oder mit höheren Dosen an Perchlorat geblockt werden. Es finden sich auch erste Veröffentlichungen zur 90Y- bzw. 177Lu-DOTATATE-Therapie, welche bei guter Verträglichkeit ebenfalls ein hohes therapeutisches Potential besitzt. Problem dieser Studien ist das Fehlen einer Kontrollgruppe und der Einschluss von Patienten, welche oft auch andere Therapien durchlaufen haben (22).

 
Abb. 2: 123J-MIBG-Szintigramme bei einer Patientin mit malignem Phäochromozytom. Vor (links) bzw. 2 Monate nach (rechts) 131J-MIBG-Therapie mit 10.500 MBq.
Abb. 2: 123J-MIBG-Szintigramme bei einer Patientin mit malignem Phäochromozytom. Vor (links) bzw. 2 Monate nach (rechts) 131J-MIBG-Therapie mit 10.500 MBq.


Es konnte gezeigt werden, dass eine fragmentierte Strahlentherapie mit 50 Gy beim ACC effektiv ist und das Auftreten von Lokalrezidiven um mehr als 50% reduziert (23). Sie kann helfen, bei fortgeschrittenen ACC- und PPGL-Tumoren die Schmerzen durch Spannung der Leberkapsel zu lindern und ist auch zur Kontrolle von Skelett- und Hirnmetastasen indiziert (22).


Mitotane-Therapie

Für das ACC eignet sich noch die Evaluation bezüglich des Ansprechens auf eine Therapie mit Mitotane. So konnte mittlerweile in größeren Studien die Effektivität der Mitotane-Therapie bestätigt werden (24, 25). Unsicherheiten mit der Therapie entstehen meist aufgrund eines Mangels an Erfahrung. So sind die therapeutisch effektiven Plasmaspiegel zwischen 14-20 mg/l nur erreichbar, wenn eine adäquate Diagnostik und Behandlung der Nebenwirkungen erfolgt. Mitotane hemmt die Sterol-O-Acyl-Transferase 1, sodass es zur toxischen intrazellulären Lipidakkumulation und Apoptose von Nebennierenrindenzellen kommt (26). Weiterhin induziert Mitotane das Cytochrom CYP3A4 und führt so zum Abbau von Steroidhormonen, einschließlich zugeführter Glukokortikoide, und steigert deren Bindung an Eiweißproteine. In der Folge ist im Blut wenig freies Glukokortikoid verfügbar, auch wenn die Serumspiegel normal oder sogar erhöht erscheinen (2, 26). Neben spezifischen neurotoxischen Symptomen führt eine effektive Mitotane-Therapie zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz mit all ihren typischen Symptomen (13). Für die Praxis ist wichtig, diese Symptome zu erfragen (Inappetenz, Übelkeit, Müdigkeit und Schwäche, Konzentrationsstörungen, Hypotension, Muskel- und Knochenschmerzen sowie einer Tendenz zum Frieren/Frösteln), um diese dann behandeln und die Patientenmitarbeit erhalten zu können. Charakteristische Blutbild- und Elektrolytveränderungen können den eigenen Verdacht untermauern. Da Cortisol in dieser Situation keiner sinnvollen Analytik zugänglich ist, muss auch auf einen relativen ACTH- bzw. Renin-Anstieg geachtet werden. Auch die Erhöhung der (Gesamt-)Cortisol- und SHBG-Werte gibt an, welche Wirkung mit einem bestimmten Blutspiegel an Mitotane verbunden ist. Dies kann individuell sehr verschieden sein und ist auch abhängig von der Tumorkontrolle sowie Tumoraktivität. Ein Reihe von Mitotane-Nebenwirkungen lässt sich konsequenter Weise sehr gut mit einer adäquaten (vergleichsweise hohen) Glukokortikoid-Therapie abfangen. Die gewählten Dosen und Präparate orientieren sich an der Klinik der Patienten und nicht an den klassischen Substitutionsdosen (13).

Während die adjuvante Therapie bei Patienten mit niedrigem Risiko für das Wiederauftreten der Erkrankung umstritten und Gegenstand aktueller Untersuchungen ist (ADIUVO-Trial, www.adiuvo-trial.org), wird Mitotane den Patienten angeboten, die Residuen des ACCs bzw. eine R1/Rx-Situation aufweisen oder bei denen ein Ki-67-Index > 10% bzw. andere Hinweise eines hochmalignen ACCs (Mitoserate ≥ 20%/50 HPF, Weiss-Score ≥ 6) vorlagen (27). Auch in der palliativen Situation sollte die Mitotane-Therapie mit den betroffenen Patienten besprochen werden. Die praktische Umsetzung gelingt z.B. mit 3× 2 Kapseln à 500 mg pro Tag, Steigerung nach 3 Tagen auf 3× 3 Kapseln à 500 mg und nach 1 Woche auf 3× 4 Kapseln à 500 mg. Ein anderes Schema sieht den Beginn mit 3× 1 Kapsel à 500 mg pro Tag und tägliche Steigerung der Einzeldosen um 500 mg bis 3× 3 oder 3× 4 Kapseln à 500 mg vor. In ca. monatlichen Abständen sollte der Mitotane-Spiegel kontrolliert, auf eine Nebennierenrindensuffizienz hin geprüft und die Dosen von Mitotane sowie der Glukokortikoide bis zu einer stabilen Situation adjustiert werden. Die Erhaltungsdosen für Mitotane liegen oft bei 3× 1-2(3) Kapseln à 500 mg. Mitotane kann auch zu einer Hypothyreose und zu einem Hypogonadismus führen. Dies ist bei der Diagnostik und Therapie ebenfalls mit zu bedenken.

Bei schnellem Progress bzw. Rezidiv des ACCs wird die Mitotane-Therapie in verschiedenen Zentren beendet, da die Induktion von CYP3A4 auch den Metabolismus einiger Chemotherapeutika und Tyrosinkinase-Inhibitoren betrifft.


Chemotherapie

Die größte prospektive internationale Studie zur Therapie des Nebennierenrindenkarzinoms FIRM-ACT bestätigte die Kombination der Mitotane-Therapie mit Doxorubicin (40 mg/m2 KO, Tag 1), Etoposid (100 mg/m2 KO, Tage 2-4) und Cisplatin (40 mg/m2 KO, Tage 3-4) im Stadium IV, wobei die Zyklen insgesamt 3× alle 28 Tage – und bei Ansprechen bzw. stabiler Erkrankung – max. 6× zusammen mit Dexamethason und Granisetron appliziert wurden (25). Eine Anpassung der Dosis bzw. ein Aufschub der Therapie muss bei Neutropenie oder Thrombopenie bzw. Niereninsuffizienz erfolgen. Die Ansprechraten betrugen ca. 25% und das progressionsfreie Überleben war mit 5 Monaten im Vergleich zu 2 Monaten in der Streptozotocin-Gruppe länger. Das Gesamtüberleben betrug fast 1,5 Jahre (25).

Während Streptozotocin (initial 1 g für 5 Tage, danach 2 g alle 3 Wochen) früher als Secondline-Therapie betrachtet wurde, wird heute mehr mit Gemcitabin (800 mg/m2 an den Tagen 1 und 8, alle 3 Wochen) und Capecitabin (1.500 mg täglich p.o.) gearbeitet, wobei ein stabiler Verlauf bei ca. einem Drittel der Patienten erreicht werden kann (2, 25).

Für maligne PPGLs lagen die in retrospektiven Studien ermittelten transienten (1-3 Jahre) radiologischen und hormonellen Ansprechraten bei 25-50% bei initial schnell wachsenden Tumoren, wenn das Averbuch-Schema Anwendung fand (Cyclophosphamid: 750 mg/m2 an Tag 1, Vincristin: 1,4 mg/m2 an Tag 1, Dacarbazin: 600 mg/m2 an Tag 1 und 2; Zyklus: 21 Tage mit Dosisanpassungen von Cyclophosphamid und Vincristin). Das Gesamtüberleben wird mit ca. 50% für 3-5 Jahre ermittelt. Verschiedene Modifikationen dieses Schemas (z.B. Temozolomid anstelle von Dacarbazin) wurden untersucht, erreichten jedoch keine besseren Resultate (22).


Weitere Antitumortherapien

Die Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden auch beim ACC und malignen PPGLs in kleineren Serien angewendet. Während einige Studien beim ACC eher enttäuschende Ergebnisse lieferten (Erlotinib/Gemcitabin, Bevacizumab, Sorafenib/Paclitaxel, Cixutumumab, OSI-906), finden Sunitinib (14% stabile Verläufe) und die Kombination Cixutumumab/Temsirolimus (42% stabile Verläufe für mind. 6 Monate) weiterhin Verwendung (27). Für maligne PPGLs scheinen die radiologischen und hormonellen Ansprechraten von Sunitinib zwischen 25 und 50% zu liegen (22). In der FIRST-MAPPP-Studie wird im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, internationalen multizentrischen Phase-II-Studie der Effekt von Sunitinib auf das progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten weiterhin untersucht. Therapieversuche mit Imatinib und Everolimus waren nicht erfolgreich, während Thalidomid bei 3 Patienten einen Effekt zu haben schien (22).


Kontrolle des Hormonexzesses

Für das ACC sind mehrere Medikamente verfügbar, die spezifisch in die Steroidbiosynthese eingreifen und teilweise zugelassen sind. So eignet sich die Mitotane-Therapie besonders auch bei Hormonexzess-Syndromen. Metyrapon hat eine Zulassung als Diagnostikum und Therapeutikum. Es hemmt die 11β-Hydroxylase, hat aber eine recht kurze Halbwertszeit, weshalb es 3× pro Tag eingenommen werden muss. Während bei einem genetisch bedingten 11β-Hydroxylase-Defekt mineralokortikoide Vorstufen akkumulieren und eine Mineralokortikoidhypertonie bewirken (niedriges Renin und niedriges Aldosteron), muss dies bei Metyrapon nicht befürchtet werden, da durch die Reduktion des ebenfalls mineralokortikoid aktiven Cortisols der gesamte mineralokortikoide Effekt sogar reduziert wird und sich eine Besserung der Hypertonie ergibt. Metyrapon bietet sich in der Kombination mit z.B. Mitotane oder Ketokonazol an. Ketokonazol wurde trotz seiner hepatischen Nebenwirkungen für die Therapie des Hypercortisolismus wieder zugelassen, wobei Dosen zwischen 200 und 1.200 mg eingesetzt werden. Ketokonazol zeichnet sich durch die Hemmung der 11β-Hydroxylase und der 17α-Hydroxylase aus, weshalb Androgen- bzw. Östrogenexzess-Syndrome damit gut behandelt werden können, andererseits aber ein Hypogonadismus provoziert wird, wenn „nur“ ein Glukokortikoid- oder Mineralokortikoidexzess vorlag. Als wichtigste Nebenwirkung gilt die Hepatotoxizität, die durch die Bestimmung der Transaminasen frühzeitig erkannt werden soll. Mifepriston ist ein Antagonist der Glukokortikoid- und Progesteronrezeptoren. Somit kann eine Mehrsekretion von Cortisol und Corticosteron gut aufgefangen werden, wobei jedoch die mineralokortikoiden Nebenwirkungen dieser Steroidhormone erhalten bleiben. Eine resultierende hypokaliämische Hypertonie muss deshalb zusätzlich medikamentös, z.B. mit Spironolacton, welches auch eine antiandrogene Wirkung besitzt, behandelt werden. Spironolacton spielt deshalb auch bei einem Androgenexzess eine wichtige Rolle. Weitere medikamentöse Optionen beim ACC werden anderenorts diskutiert (13). Wichtig ist an dieser Stelle noch der Verweis, dass ein Glukokortikoidexzess zu schweren infektiologischen und osteologischen Komplikationen führt, weshalb seine Kontrolle eine hohe Priorität besitzt und auch andere Medikamente notwendig werden können, einschließlich z.B. einer diskutierten Pneumocystis-Prophylaxe.

Vor der Resektion eines Phäochromozytoms oder hormonell aktiven Paraganglioms soll eine Alphablockade für 10-14 Tage erfolgen (2, 5, 6, 28). Als Grund wird die mögliche krisenhafte Ausschüttung von Katecholaminen während der Operation genannt. Die Verwendung bestimmter Anästhetika zusammen mit einer intravenösen Flüssigkeitsgabe (s.o.) kann zu schweren hypertensiven Entgleisungen führen. Es gibt einen weiteren, wichtigen Grund, der die Volumenregulation betrifft. Wird der Katecholamin-vermittelte Widerstand des Gefäßsystems mit der Resektion des Tumors „gebrochen“, kann die Volumenkontraktion des Gefäßsystems plötzlich sichtbar werden und zu schwer beherrschbaren klinischen Komplikationen wie Hypotonie und Apoplexie führen. Eine Vorbehandlung von Patienten mit hormonell aktiven PPGLs ist deshalb geboten und kann mit Phenoxybenzamin (initial 10 mg, tägliche Steigerung um ca. 10 mg auf insgesamt ca. 100 mg), Prazosin (initial 2 mg alle 8 Std., gesteigert bis 5 mg alle 6-8 Std.) sowie Doxazosin (2-16 mg/Tag) realisiert werden. Die Dosis wird derart gesteigert, bis der Patient diskrete Zeichen einer (relativen) orthostatischen Hypotension bietet und eine näselnde Sprache entwickelt. Es wird dann viel Flüssigkeit angeboten, der eintretende Pulsanstieg kann auch mit einem Betablocker abgefangen werden. Zusätzlich ist die Gabe von Magnesium sinnvoll; so verwendet ein Zentrum in Südafrika ausschließlich Magnesium zur Kontrolle des Blutdrucks. Auch Calcium-Antagonisten eignen sich additiv als Antihypertensivum, sollte der Hochdruck noch ein Problem darstellen (6, 28). In Deutschland ist der Katecholaminsyntheseblocker a-Methyl-Paratyrosin (Alpha-MPT, Demser®-Salz) nicht zugelassen, wurde aber mit einer besseren perioperativen Blutdruckeinstellung assoziiert (6). Die hier besprochenen medikamentösen Strategien eignen sich auch zur Kontrolle eines dauerhaften Katecholaminexzesses bei metastasierter Erkrankung. Das Demser®-Salz muss jedoch den Antragsweg gehen, was leider oft erfolglos ist.

Als wichtige Notiz für PPGLs sollte noch dienen, dass eine etwaig vorliegende Hypertonie gut eingestellt sein muss, bevor eine andere Therapie initiiert wird. Das betrifft chirurgische Maßnahmen, lokal ablative Techniken, nuklearmedizinische Verfahren und auch medikamentöse Therapien. Sind die anderen Therapien erfolgreich, können die in diesem Abschnitt besprochenen Konzepte zurückgestellt werden.

Oft ist es der Einsatz ganz verschiedener diagnostischer und therapeutischer Modalitäten, welche eine frühe Behandlung zulassen und dem Patienten die besten Überlebenschancen und Lebensqualität bescheren (10).


Kontrollen/Schlussbemerkungen

Staging-Untersuchungen sollen formal gesehen quartalsweise durchgeführt werden. Da von ACC und malignen PPGLs betroffene Patienten aber durchaus einen längeren Krankheitsverlauf mit immer wieder notwendig werdenden intensiven Interventionen erleben können, lohnt es sich, regelmäßig kritisch zu überdenken, ob die Intervalle für die Bildgebung vergrößert werden können. Das betrifft auch die nuklearmedizinischen Techniken, die komplementär zueinander sind. Je besser die Tumormarker und klinischen Merkmale bei der initialen Diagnostik herausgearbeitet werden können, desto sicherer sind sie auch im Verlauf kontrollierbar (7).

Auch die Zentren betreuen – bis auf wenige Ausnahmen – verglichen mit anderen Erkrankungen nur relativ wenig Patienten mit ACC und malignen PPGLs. Umso wichtiger ist die nationale und internationale Zusammenarbeit sowie das Einschließen von Patienten in Studien, um belastbare Daten generieren zu können. Dann bietet sich neben der Chance, die für eine Weiterentwicklung der medizinischen Versorgung notwendigen wissenschaftlichen Analysen durchzuführen, auch die Möglichkeit für eine valide Qualitäts- und notwendige Selbstkontrolle und die Verbesserung der Krankenversorgung vor Ort.


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Prof. Dr. med. Holger S. Willenberg Prof. Dr. med. Holger S. Willenberg

Sektion Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten
Universitätsmedizin Rostock
Ernst-Heydemann-Straße 6
18057 Rostock

Tel.: 0381/4947521
Fax: 0381/4947522
E-Mail: Holger.Willenberg@uni-rostock.de













 
ABSTRACT

H.S. Willenberg, Sektion Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten, Universitätsmedizin Rostock, C. Junghanß, Medizinische Klinik III (Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin), Universitätsmedizin Rostock
 

Adrenal cancer and malignant pheochromocytomas/paragangliomas are rare diseases. However, adenomas of and metastasis to the adrenal are frequent which makes the work-up of such tumors a common issue. The clinical background, modern imaging techniques and endocrine function tests can predict the entity of the adrenal tumor to a large extent. However, special hormonal, radiotracer and histopathological studies are sometimes necessary although they reach far beyond clinical routine. Surgery, radiotherapy, oncological and endocrine treatment modalities have been improved dramatically during the recent years. Interdisciplinary national and international networks facilitate the inclusion of patients with rare adrenal malignancies and make it possible to systematically develop new treatment concepts.
 

Keywords: adrenal tumor, pheochromcytoma, paraganglioma, mitotane
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