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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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31. Mai 2017 Seite 2/5
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Sie geben Informationen über die Aggressivität eines Tumors und ggf. auch über die Sensitivität gegenüber einer Chemotherapie. Die klassischen Prognosefaktoren wie Tumorgröße und Nodalstatus behalten aber ihre klinische Bedeutung und sind für die Indikationsstellung zur (neo-)adjuvanten Chemotherapie weiterhin höchst relevant. Unabhängig von der Tumorbiologie hat z.B. ein kleiner Tumor von wenigen Millimetern Durchmesser (pT1a) ohne Lymphknotenbefall eine günstige Prognose, so dass auch eine sich aus den in der Folge dargestellten Biomarkern ableitende aggressive Tumorbiologie nicht notwendigerweise eine Indikation zur Chemotherapie darstellt.

uPA und PAI-1

Der klinische Wert von uPA/PAI-1 als prognostischer Biomarker wurde in mehreren retrospektiven und prospektiven Studien getestet. Diese Proteo­lysefaktoren sind unabhängige und ­potente prognostische und prädiktive Parameter. Sie gehören zu den am bes­ten evaluierten Biomarkern und können solche N0-Patientinnen identifizieren, denen man Nebenwirkungen und Kosten der Chemotherapie ersparen kann. Die Validierung in zwei prospektiven Studien zeigte, dass nodalnegative Patientinnen mit niedrigen Werten auch ohne adjuvante Chemotherapie eine hohe Überlebenswahrscheinlichkeit aufweisen und dass bei hohen Werten durch eine adjuvante Chemotherapie das rezidivfreie Überleben verbessert wird. Derzeit werden uPA und PAI-1 in zwei randomisierten prospektiven Studien (NNBC-3- und WSG-PlanB-Studie) weiter untersucht. Die WSG-Studie vergleicht auch den prognostischen und prädiktiven Wert von uPA/PAI-1 mit dem von Oncotype DX®. Die Bestimmung benötigt aber frisches Tumorgewebe, was die praktische Anwendung erschwert (2, 6, 7).

Sowohl in den Empfehlungen der Kommission Mamma der AGO als auch in den Leitlinien der European Group on Tumor Markers (EGTM) wird die Kombination von uPA/PAI-1 mit etablierten Prognosefaktoren als geeignet angesehen, um diejenigen Patientinnen mit ER-positiven, HER2-negativen und nodalnegativen Karzinomen zu identifizieren, die nicht von einer Chemotherapie profitieren (2, 6).

Expressionsanalysen (Multigen-Assays, Gensignaturen)

Genexpressionsanalysen messen die Aktivierung bestimmter Gene, insbesondere solcher, die für die Expression von Hormonrezeptoren und HER2, für die Proliferationsaktivität und die Invasivität verantwortlich sind und wollen daraus Abschätzungen zu Prognose und Prädiktion ableiten. Die nachfolgend beschriebenen Tests umfassen Gene mit verwandter Funktion, wie Proliferation oder ER-Expression, unterscheiden sich jedoch hinsichtlich der spezifischen Art von gemessenen Genen. Der gemeinsame Nenner aller Assays sind die Proliferationsgene. Vermutlich hat die Gruppe der Proliferations-assoziierten Gene den größten Einfluss auf die Messung der Prognose (3, 5). Relevant sind diese Tests nur für luminale, also Hormonrezeptor-positive und HER2-negative Tumoren.

MammaPrint® beruht auf einer 70-Gen-Signatur und wird an Frischmaterial durchgeführt. Oncotype DX® misst 21 und EndoPredict® 11 Gene. Beide werden an formalinfixiertem Gewebe auf mRNA-Ebene mittels quantitativer Real-Time-Reverse-Trans­kriptase-Polymerasekettenreaktion (qRT-PCR) durchgeführt. Prosigna® testet die Expression von 50 Genen durch direkte Hybridisierung am formalinfixierten Gewebematerial.

 
Tab. 1: Klassische Prognosefaktoren beim Mammakarzinom.
Etablierte, klinisch relevante Faktoren
Tumorgröße
Lymphknotenstatus
Histologischer Subtyp
(kolloid, muzinös, tubulär etc.)
Grading
Alter
Einbruch in Blut- und Lymphgefäße
BMI
Östrogen-/Progesteron-Rezeptorstatus
HER2-Status
uPA/PAI-1
Proliferationsmarker (z.B.Ki67)


 
Tab. 2: Molekularer Subtyp und Therapieempfehlungen St. Gallen 2013 (nach (5). ER=Ö PR=Progesteronrezeptor: positiv, falls ER und/oder PR ≥ 1% Tumorzellen positiv; HER2-positiv, falls immunhistochemisch 3+ oder FISH/CISH-positiv; G=histologischer Differenzierungsgrad (Grading); Ki67=immunhistochemischer Marker der Proliferationsaktivitä CT=Chemotherapie; T=Trastuzumab
Subtyp Luminal A Luminal B HER2-positiv
Non luminal
triple-negativ
duktal
HER2-negativ HER2-positiv
ER/PR hoch positiv positiv positiv negativ negativ
HER2 negativ negativ positiv positiv negativ
Ki67/G niedrig ≤ 20% / G1 hoch > 20% / G3 - - -
Häufigkeit (%) ca. 65 ca. 10 ca. 10 ca. 15
Therapie ET* ET + CT CT + T + ET CT + T CT
*Ausnahme: fortgeschrittene Erkrankung ≥ 4 LK+



Diese Tests wurden bisher alle retrospektiv an Archivmaterial aus prospektiv randomisierten Studien evaluiert (sog. prospektiv-retrospektive Evidenz). Für MammaPrint® und Oncotype DX® liegen auch Ergebnisse prospektiver Studien vor (2, 6). Eine Übersicht über die im Folgenden besprochenen molekularen Tests zeigen, adaptiert an die Empfehlungen der AGO, die Tabellen 3a und 3b.

 
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